No obstante, ya en los primeros años de la epidemia se diseñaron estrategias destinadas al tratamiento y a la prevención de las principales complicaciones infecciosas de la enfermedad y se inició de forma tímida la era del tratamiento antirretroviral, que ha alcanzado su momento álgido, en cuanto a eficacia se refiere, durante la segunda parte de la década de los noventa. Coincidiendo en el tiempo con la aparición del tratamiento antirretroviral de gran eficacia (TARGA), se hallaron marcadores pronósticos de gran fiabilidad, sobre todo la determinación de la carga viral, lo que en conjunción con sus modificaciones inducidas por el TARGA han conducido a la era actual en la que se ha documentado una drástica reducción de la mortalidad y de la incidencia de infecciones oportunistas y neoplasias asociadas a la infección por VIH, lo que ha conducido a una mayor esperanza de vida para la población infectada y a que adquieran protagonismo otros aspectos relacionados con la infección como son los efectos secundarios de los TARGA. Revisar de forma sucinta la historia natural de la infección por VIH, entendiendo como siempre en cualquier infección que es la resultante de la interacción entre el agente morboso (el VIH) y un huésped y que será dicha interacción, modulada por factores dependientes del virus y por aquellos dependientes del huésped, la que en última instancia determinará el perfil evolutivo de la enfermedad en un paciente determinado.

para visualizar la replicación del VIH pulsa aquí

Existen múltiples evidencias de que el VIH, desde el momento que infecta al paciente, se replica de forma continua alcanzándose para cada paciente un nivel de equilibrio que depende de factores virales (como la cepa del virus infectante) y de factores del huésped (como la edad). Dicho nivel de equilibrio se mantiene durante un cierto tiempo, que varía según el estadio evolutivo de la infección. La historia natural de la infección por el VIH puede dividirse en tres fases bien diferenciadas: una fase precoz o aguda, que tiene una duración de varias semanas; una fase intermedia o crónica que se extiende a lo largo de años, en los que el sistema inmunitario del huésped consigue un cierto control de la replicación viral estableciéndose un equilibrio dinámico entre la replicación vírica y el sistema inmunitario del paciente. Sin embargo, la repetición ad infinitum de los ciclos replicativos del virus acaba por ocasionar el agotamiento del sistema inmunitario y su consiguiente claudicación, que eventualmente conduce a la aparición de infecciones oportunistas y tumores, que caracteriza clínicamente la fase final de la infección por VIH, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) clínico.
La fase precoz o aguda de la infección por VIH, también conocida como primoinfección o infección aguda por VIH, se caracteriza clínicamente por unas manifestaciones que remedan una mononucleosis infecciosa, aunque aparece sólo en un 30- 70% de los pacientes y a menudo pasa desapercibida puesto que su presentación es poco específica, a menudo sin impresión de gravedad y que se autolimita en 2-3 semanas.

Tabla 1. Manifestaciones clínicas asociadas a la infección aguda sintomática por VIH (modificado de Cooper D y Keet I)
Manifestación Fiebre Sudoración Artralgias Mialgias Linfadenopatías Odinofagia Anorexia, náuseas o vómitos Cefalea Erupción cutánea Diarrea Meningoencefalitis aguda Candidiasis oral y esofágica Trombocitopenia Leucopenia Aumento de transaminasas Hepatomegalia o esplenomegalia Otras*	Porcentaje 97 97 58 58 77 73 20 30 70 33 8 10 51 38 23 17 6
*Úlceras bucales, vasculitis, nefritis, rabdomiólisis, neumonitis e hipoxemia, anemia aplásica e infección diseminada por citomegalovirus.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la primoinfección por VIH se detallan en la tabla 1. En un porcentaje de pacientes cercano al 70%, la primoinfección se acompaña de una erupción cutánea de corta duración. La primoinfección se manifiesta clínicamente de 2 a 4 semanas tras la exposición, aunque este período puede oscilar de 6 días a 6 semanas. Como es una constante en toda infección existen factores virales que favorecen la adquisición de la infección y que básicamente son el inóculo infectivo (la dosis de virus infectante) y la virulencia intrínseca de la cepa viral o capacidad de la misma para causar infección, pero en contraposición existen factores del huésped que favorecen la resistencia a la infección por VIH. Así ocurre en ciertos individuos que presentan una alteración genética del correceptor CCR5 y se sabe también que existen individuos cuyo sistema inmunitario es capaz de eliminar por completo la infección e impedir la ulterior diseminación del virus. Además, en niños se ha demostrado eliminación completa del virus tras infección perinatal. La vía y mecanismo de transmisión no parece desempeñar ningún papel en la evolución posterior de la infección por VIH. La fase precoz de la infección por VIH se caracteriza por una rápida diseminación del virus con especial predilección por los ganglios, tejido linfático y sistema nervioso. En esta fase la proporción de linfocitos CD4 infectados es de 1/10-100, la carga viral plasmática suele ser del orden de 106 copias/mL y en la mayoría de los pacientes puede detectarse antígeno p24 circulante a partir de la 2.ª hasta la 6.ª semana. Posteriormente, en el plazo de 1 a 3 meses, aparecen los diversos anticuerpos frente al VIH, lo que se sigue de desaparición el antígeno p24 circulante y de una radical disminución en del número de linfocitos CD4 infectados. La intensa replicación viral que se produce durante la infección aguda produce un descenso brusco en el número de linfocitos CD4 y en consecuencia un estado de inmunodepresión que se recuperará cuando se establezca un cierto control de la replicación viral, pero que puede acompañarse de aparición o reactivación de algunas infecciones oportunistas como candidiasis esofágica o infección sintomática por citomegalovirus.
Existen una serie de factores clinicobiológicos que poseen la capacidad de predecir si la progresión de la infección por VIH será más o menos rápida. La progresión se acelerará en los pacientes que presenten cifras de viremia superiores a las 100.000 copias/mL durante la primoinfección o si la carga viral se estabiliza en cifras superiores a 10.000 copias/mL, en los pacientes que presenten una primoinfección sintomática, en los que presentan cifras bajas de linfocitos CD4 que no se recuperan, y en los pacientes infectados por cepas formadoras de sincitios, cepas resistentes, aquellas que escapan a la acción de los anticuerpos neutralizantes y las cepas con menor tropismo por los macrófagos. Los pacientes que presenten detección prolongada de antígeno p24, retraso en la aparición de anticuerpos frente al mismo y retraso en la positivización de las pruebas de ELISA para la detección de anticuerpos tienen también un riesgo acelerado de progresión.
La fase intermedia o crónica de la infección por VIH se caracteriza clínicamente porque el paciente suele estar asintomático o puede presentar adenopatías, cifras reducidas de plaquetas (sobre todo los usuarios de drogas por vía parenteral) o pequeños trastornos neurológicos. Durante esta fase, la probabilidad de que la infección progrese a estadios más avanzados es del 50% para los adultos los 7-10 años de haberse infectado. Muy frecuentemente, es en esta fase cuando el paciente es visto inicialmente por un médico y ya desde el punto de vista clínico pueden existir circunstancias clínicas como la presencia de candidiasis oral, leucoplaquia vellosa, o síntomas constitucionales como diarrea, febrícula o fiebre y pérdida de peso no intencionada, que nos deben alertar ante la posibilidad de una infección avanzada, que siempre deberá corroborarse con los datos inmunológicos y virológicos, pero que permiten la instauración de medidas profilácticas desde el momento inicial del contacto médico-paciente. Los factores dependientes del virus y dependientes del huésped mencionados en el apartado anterior constituyen indicadores de la probabilidad de progresión. A pesar de ello, existe una gran variabilidad individual. En esta fase la respuesta inmunitaria por parte del huésped es capaz de limitar la replicación viral, y durante la misma uno de cada 10.000 linfocitos CD4 circulantes estaría infectado, existiendo actividad replicativa viral sólo en el 10% de los mismos. Los viriones libres a nivel plasmático tienen una semivida muy corta, de aproximadamente 0,5 días y en unos 2,5 días tiene lugar un ciclo replicativo completo. Se calcula que cada día se producen y destruyen unos 1012 viriones, lo que representa la renovación diaria del 30% de las partículas circulantes y de forma paralela cada día se producen y destruyen 109 linfocitos CD4 con infección productiva, lo cual supone un índice de recambio 10 a 100 veces superior al fisiológico. Una comparación que ha hecho fortuna describe muy adecuadamente la evolución de la infección por VIH como un tren que se dirige hacia un precipicio; el punto de partida (o distancia al precipicio) y la velocidad del tren son las dos variables que determinarán en mayor medida el tiempo necesario para efectuar el recorrido. En este ejemplo aplicado a la infección por VIH, la distancia a recorrer por el tren es la cifra de linfocitos CD4 que posee el paciente, mientras que la velocidad a la que se desplaza se hallaría representada por la carga viral plasmática. Ambas variables representan, por un lado, la producción viral, y por el otro, la destrucción celular. Por ello, no resulta difícil de entender que una única medida aislada de la viremia (que traducirá cambios en la velocidad) es el mejor marcador de progresión y el más precoz. En cambio, los cambios en los niveles de linfocitos CD4 se detectarán con mayor retraso, al ser consecuencia obligada de los cambios en la replicación viral. El recorrido hasta el precipicio (representado por la aparición del sida clínico o por la muerte) se acorta un promedio de 40-80 linfocitos CD4/mm3 y año, pero puede oscilar entre 0 y 200. Todo este dinámico proceso se halla a su vez influenciado por factores virales ya mencionados como que la cepa viral sea formadora de sincitios (fusión de una o más células huésped) o que posea mutaciones que confieran resistencia a antirretrovirales. Existen también factores relacionados con el huésped que pueden influenciar el recorrido del tren hacia el precipicio y entre ellos los más trascendentes son la edad del paciente, las coinfecciones con otros virus como citomegalovirus, virus de las hepatitis o el virus linfotrófico T tipo I, la adicción activa a drogas por vía parenteral, la presencia simultánea de enfermedades de transmisión sexual o de infecciones por parásitos entéricos, la existencia de malnutrición y la exposición a aloantígenos como sangre o semen.

No obstante, existe un reducido porcentaje, que se estima en un 10% de sujetos infectados por el VIH, cuya progresión haciaestadios avanzados de la enfermedad a los 20 años de la infección todavía no se ha producido. Alrededor de la mitad de ellos (5%) conservan, además, una inmunidad preservada, con cifras de linfocitos CD4 por encima de 500/mm3, en ausencia de tratamiento antirretroviral y con un buen estado clínico. Son lo que se ha venido en denominar no progresores a largo plazo.

En la fase final o de crisis existe un aumento de la capacidad de replicación viral, y en esta fase hasta uno de cada 10 linfocitos CD4 puede estar infectado y el número de copias virales por mililitro de plasma puede nuevamente llegar hasta los 106. Ello es consecuencia de que el sistema inmunitario del huésped haagotado su capacidad para eliminar virus y su capacidad para reponer los linfocitos CD4 destruidos por la replicación viral. Desde el punto de vista clínico, aparece un notable deterioro del estado general con marcad pérdida de peso (wasting syndrome), infecciones oportunistas de diversa localización, ciertos tipos de neoplasias y alteraciones neurológicas que conforman lo que clínicamente se ha definido como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En pacientes que no reciben tratamiento antirretroviral, el pronóstico a partir de este momento es ominoso, con una probabilidad de supervivencia a los 3 años del diagnóstico del sida que no suele ser superior al 15-30%. Cuando la cifra de linfocitos CD4 desciende por debajo de 200/ mm3, el 30% de los pacientes desarrollará alguna enfermedad definitoria de sida en 1-3 años, mientras que sólo un 20% de los pacientes permanecerá relativamente asintomático. Por debajo de un nivel de linfocitos CD4 de 50/mm3, la mediana de supervivencia es de 1,3 años, pero aun así el 20% de los pacientes puede sobrevivir 2 años. Existen diversos factores pronósticos que determinan la evolución de un paciente cuando éste ha desarrollado alguna condición definitoria de sida y entre ellos destacan el propio episodio inicial definitorio, la edad del paciente, la vía de transmisión de la infección por VIH, y la cifra de linfocitos CD4.

La presencia de manifestaciones clínicas, enfermedades definitorias de sida o no constituyó la base de la clasificación inicial de la infección por VIH, pero el reconocimiento del valor pronóstico de la cifra de linfocitos CD4 junto con la incorporación de tres nuevas enfermedades definitorias a la definición de sida de los Centers for Disease Control de 1987, han dado como resultado la clasificación de enero de 1993, que se expone en las tablas 2 a 4.

Como se ha comentado previamente, la mediana de tiempo desde el momento de la infección al desarrollo de sida clínico es de aproximadamente 8-10 años, aunque algunos pacientes desarrollarán sida en menos de 5 años (aproximadamente un 20%), mientras que otros permanecen asintomáticos sin evidencia de inmunodepresión durante más de 10 años (< 5%). Se han utilizado muchas situaciones clínicas y datos de laboratorio para estimar el pronóstico de la infección por VIH y, por tanto, como marcadores de evolución de la infección. Numerosos estudios han demostrado que el nivel de RNA del virus (carga viral) en plasma es el predictor aislado más fiable del riesgo de progresión a sida y de muerte secundaria al sida . En el clásico estudio de Mellors et al. se demostró que el 80% de los pacientes que tenían una carga viral plasmática por encima de 30.000 copias/mL desarrollaban sida en 6 años, mientras que sólo el 5,4% de los que tenían 500 copias/mL o menos lo desarrollaban en el mismo período de tiempo. El nivel de linfocitos CD4 en este mismo estudio no era un predictor tan fiable como la carga viral, pero proporcionaba información pronóstica adicional. Por tanto, el pronóstico de la infección por VIH se define de la forma más adecuada mediante la utilización combinada de la carga viral y el recuento de linfocitos CD4. En una minoría de pacientes con infección por VIH, la progresión hacia sida es extraordinariamente lenta y el recuento de linfocitos CD4 permanece estable durante años. En estos individuos la carga viral es muy reducida en comparación con los progresores y se han detectado también títulos elevados de anticuerpos específicos anti-p24. La tasa de progresión de la infección se ha asociado también con el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) y se ha demostrado menor progresión en los poseedores de determinados alelos.

El cambio más radical que se ha producido en la historia natural de la infección por VIH se ha observado desde mediados de 1996 con la introducción de los tratamientos antirretrovirales de gran eficacia (TARGA) y así, por primera vez en los 20 años de historia de la infección por VIH y en los 10 años de tratamiento antirretroviral, la mortalidad causada por la infección ha experimentado un drástico descenso. Asimismo, la incidencia de algunas infecciones oportunistas ha experimentado una notable reducción, y probablemente lo mismo sucede con las neoplasias asociadas a la infección por VIH, como el sarcoma de Kaposi o los linfomas. Estos cambios han ido paralelos a la introducción de nuevos fármacos antirretrovirales y, sobre todo, de los inhibidores de proteasa, a la generalización de su uso y al empleo de las combinaciones de los mismos (generalmente dos análogos de nucleósidos y un inhibidor de proteasa o un no análogo de nucleósido) de forma más precoz en la historia natural de la infección. Con dichas combinaciones se consigue reducir la carga viral plasmática por debajo de 20-50 copias/mL en el 50-80% de pacientes no tratados previamente y mantener este efecto durante períodos superiores a un año, pudiéndose alcanzar respuestas más duraderas desde el punto de vista temporal. La respuesta observada al TARGA es la de un incremento en la cifra de linfocitos CD4, que se recuperan a un ritmo promedio de 12,5 células por semana durante los tres primeros meses, lo cual probablemente traduce una redistribución y reentrada a partir de los ganglios linfáticos, y posteriormente a razón de 1,7 células por semana, siendo posible mantener este ritmo durante períodos prolongados por expansión a partir de linfocitos CD4 con fenotipo de células memoria. La recuperación inicial de linfocitos CD4 que acompaña a un TARGA se lleva a cabo, sobre todo, a expensas de las células memoria. En una segunda fase, a partir de los 3-6 meses puede también producirse un aumento de las células nativas. Si el TARGA se inicia precozmente, la recuperación de las células nativas es más rápida y el repertorio inmunológico, entendido como el número y variedad de antígenos capaces de ser reconocidos por los linfocitos y contra los que se puede generar una respuesta inmunológica, puede mantenerse más conservado que si el TARGA se inicia en fases más avanzadas de la infección cuando dicho repertorio puede haber sido irremisiblemente dañado.

Fuente: "Manual Práctico. Lo que debe saber la persona que vive con el VIH-SIDA". Pere Domingo

Los virus como amenaza biológica

Los virus representan sin duda la mayor amenaza para nuestra supervivencia como especie. En ocasiones la infección del hospedador por el virus no produce enfermedad o sólo cuadros muy leves como es el caso de los virus herpes. En otras ocasiones la infección viral es fulminante y mata a un gran porcentaje de los sujetos infectados en días, como en el caso del Ebola. En el caso de otros virus como el VIH se dan situaciones intermedias en la que el hospedador es infectado crónicamente, lo que permite el contagio a otros sujetos y la propagación del virus en la especie elegida.
Es importante comprender que un virus no puede vivir aisladamente fuera de una célula a la que tiene que infectar para poder multiplicarse. Por este motivo los mecanismos de adaptación de todos los virus a su célula diana son especialmente sofisticados, producto de millones de años de evolución adaptativa entre virus y células. Para responder a la amenaza que suponen los virus una vez adaptados a infectar nuestras células, los organismos complejos han desarrollado a lo largo de la evolución un sistema especialmente sofisticado para controlar las infecciones virales: el sistema inmune.
Por lo tanto, en la relación virus-hospedador debemos considerar dos niveles: un microcosmos que viene dado por la interacción virus-célula y un macrocosmos en el que poblaciones formadas por miles de millones de partículas virales se enfrentan a la respuesta del sistema inmunológico. Para sobrevivir y multiplicarse en el sujeto infectado los virus deben atravesar esta doble barrera celular e inmune. En el caso del VIH éste debe por una parte desarrollar mecanismos eficaces de adaptación al linfocito CD4 y por otra deberá ser capaz de "sortear" o "evadir" esa segunda gran barrera que representa la respuesta inmunológica.
A continuación se hace una breve introducción al funcionamiento del sistema inmunológico y se describen los elementos que median la inmunidad antiviral. A continuación se analiza el ciclo de infección del VIH y la respuesta inmune generada frente a la infección. Por último se exponen las estrategias de "escape" viral a la respuesta inmune y las posibilidades de inmunopotenciación de la misma con el fín de controlar la replicación viral.

Actividad antiviral del sistema inmune

El sistema inmunológico representa la suma de los mecanismos de defensa de nuestro organismo que se encargan no sólo de protegernos frente a las infecciones sino que también tienen una función de vigilancia más amplia frente a la aparición de tumores y el control de todo tipo de parásitos.
En realidad lo que agrupamos bajo el nombre de sistema inmunológico son muchos sistemas de defensa diferentes que se han ido generando a lo largo de la evolución. Cada uno de estos subsistemas se ha "especializado" para defendernos frente a determinados gérmenes y utilizando mecanismos diferentes. Algunos de estos subsistemas inmunológicos constituyen lo que llamamos inmunidad innata o inespecífica. Los mecanismos de inmunidad innata están en cierta forma "alerta" en todo momento y se activan inmediatamente tras la infección. Representan la "primera línea de defensa" que contiene la infección mientras se pone en acción la inmunidad adaptativa. Esta segunda línea de defensa es más específica y potente frente a un germen determinado pero requiere un tiempo de días o semanas para ser generada.
En la defensa frente a las infecciones virales son importantes los mecanismos de inmunidad innata como adaptativa. Entre los primeros se encuentran tanto sustancias solubles como células. Así por ejemplo, determinadas proteínas como el sistema del complemento en la sangre, la lisozima en la saliva o las células"asesinas naturales" (NK) son capaces de inactivar muchos virus. Sin embargo, son los mecanismos de respuesta inmune específica los que permiten el control defintivo de la mayoría de las infecciónes virales. Los dos principales componentes de la inmunidad específica son los linfocitos T y los anticuerpos, producidos por los linfocitos B.
Esta diversidad en la respuesta antiviral es necesaria por dos motivos:
1. Los virus son seres que presentan una enorme capacidad de adaptación al organismo infectado y de variabilidad en su estructura por lo que una respuesta inmune eficaz no puede reposar en un único mecanismo defensivo. Es necesario atacar distintas dianas del virus y utilizar mecanismos efectores diferentes para garantizar la eficacia de la respuesta.
2. En su ciclo biológico los virus se multiplican en el interior de las células desde donde salen al espacio extracelular (sangre, líquido intersticial) para propagarse e infectar nuevas dianas. El sistema inmune debe ser capaz por tanto de reconocer y neutralizar los virus extracelulares, función que realizan factores solubles como los anticuerpos o el complemento. Pero además, para evitar que la célula infectada multiplique los virus el sistema inmune debe ser capaz de reconocer que una determinada célula esta infectada y destruirla precozmente. Por último, en el caso del VIH el sistema inmune produce una serie de sustancias denominadas quimiocinas que bloquean la entrada del virus en la célula y protegen las células aún no infectadas de la
propagación viral.
Cuando un organismo es infectado por un germen extraño las respuestas innatas funcionan espontáneamente, pero para que la respuesta adaptativa se active deben darse una serie de procesos: en primer lugar, el sistema inmune debe saber que el organismo está infectado. Esta función de alerta la realizan células denominadas "presentadoras de antígeno" que como los macrófagos y las células dendríticas fagocitan el virus y presentan fracciones del mismo en la membrana a los linfocitos CD4. Los linfocitos CD4 así alertados se activan y producen una serie de factores que a su vez activarán a los linfocitos B para producir antcuerpos y a los linfocitos CD8 que identifiquen y destruyan las células infectadas. Algunas de las sustancias producidas en este proceso de activación - citocinas y quimiocinas- tienen una función importante para potenciar las respuestas antivirales y bloquear la propagación del VIH en sus células diana.

Ciclo de infección del VIH

En la transmisión por vía sexual las primeras células diana del virus son las células presentadoras de antígeno y los linfocitos de la submucosa rectal y vaginal. En este microambiente se producen fenómenos de activación linfocitaria y presentación antigénica que facilitan enormemente la infección viral. Sin embargo, a nivel de las células epiteliales de la mucosa se producen también factores supresores y en concreto una quimiocina denominada SDF-1 que bloquea parcialmente la infección por el VIH.
Una vez que se produce esta infección de la "primera estación" en la submucosa, la diseminación viral es inmediata y explosiva. En apenas 72 horas se detecta ya un gran número de linfocitos infectados en todos los ganglios linfáticos del organismo en niveles similares a los observados en la fase crónica de la infección. Se establece de esta manera muy rápidamente una infección crónica en la que el virus se acantona principalmente en los órganos linfoides.
Los órganos linfoides representan el gran reservorio donde se producen los fenómenos de infección y propagación del VIH. En el estudio de los ganglios linfáticos se observa una enorme cantidad de virus fuera de las células, que se disponen alrededor de las células dendríticas, en estrecho contacto con linfocitos a los que infectan. Una pequeña proporciónde los linfocitos infectados replican activamente el virus y son los responsables de la ingente producción de viriones observada en el paciente infectado.
Los modelos matemáticos estiman que diariamente se producen en un sujeto infectado entre mil y diez mil millones de partículas virales y millones de linfocitos CD4 son destruídos, lo que demuestra que el VIH presenta una cinética de replicación extremadamente agresiva. Los virus generados infectan a su vez linfocitos activados, especialmente aquellos que se encuentran en estadio de división para "regenerar" los linfocitos destruidos.
Simultáneamente a este compartimento activo desde el punto de vista de producción de virus, existe un compartimento linfocitario mayoritario en el que el virus permanece "dormido", en un estado de latencia absoluta, sin que se conozca con precisión la cinética de transición de estas células latentes al estado de replicación activa. Este compartimento de linfocitos latentemente infectados representa un mecanismo de persistencia muy importante y un enorme obtáculo para conseguir la erradicación del VIH ya que estas células no son reconocidas como infectadas por el sistema inmune y escapan a su acción.
La estrategia de adaptación del VIH al entorno celular de los linfocitos CD4 se basa en que la replicación viral depende de factores celulares que son inducidos sólo cuando la célula es activada. De esta manera, el linfocito CD4 representa un doble nicho ecológico en el ciclo biológico del VIH: en estado de reposo celular permite la latencia viral al carecer de los factores necesarios para permitir la replicación del VIH; por el contrario, la activación celular induce en el linfocito CD4 las proteínas necesarias para iniciar la replicación del VIH transformándose así en una célula altamente permisiva que produce decenas de miles de partículas virales. Este fenómeno de reactivación a partir del estado de latencia proviral es extraordinariamente rápido y agresivo y se ha estimado que tras la activación linfocitaria, en dos horas se produce la síntesis de todas las proteínas virales en la célula, detectándose viriones viables fuera de la célula entre 4 y 6 horas después de la reactivación.

Mecanismos de inmunosupresión y destrucción linfocitaria

La destrucción de los linfocitos CD4 representa el acontecimiento más grave de la infección por el VIH. Esta destrucción es en gran medida una consecuencia directa de la replicación viral debido a que algunas proteínas del virus son extremadamente tóxicas para la célula. Sin embargo, algunos trabajos han demostrado que además de esta destrucción "directa" por la infección viral, en determinadas condiciones el VIH podría también destruir células no infectadas porque algunas de sus proteínas son también "tóxicas" cuando interaccionan con los receptores de los linfocitos desde el exterior de la célula. Por otra parte, datos recientes demuestran que el VIH bloquea el proceso de "regeneración " o síntesis de nuevos linfocitos CD4 impidiendo así la reconstrucción del sistema inmunológico.
Cuanto más estudiamos los mecanismos de destrucción linfocitarios encontramos que el VIH es un virus especialmente capaz de destruir y bloquear la respuesta inmunológica, lo que impide por una parte que el sistema inmune pueda eliminar el virus del organismo y por otra que este sistema inmunosuprimido no sea capaz de luchar frente a otro tipo de infecciones.

Respuesta inmune frente al VIH

En el paciente infectado por el VIH se ha descrito una respuesta inmune intensa que abarca prácticamente todos los mecanismos efectores del sistema inmunitario (tabla I). Esta respuesta es asímismo amplia ya que se desarrolla frente a prácticamente todas las proteínas del virus. A continuación se describe el tipo de respuesta inmune generada frente a la infección por el VIH y su cinética de aparición.

Anticuerpos

La infección por el VIH induce una intensa respuesta de anticuerpos frente a prácticamente todas las proteínas reguladoras y estructurales del VIH. Algunos de los anticuerpos generados tienen carácter neutralizante. Esto quiere decir que son capaces impedir la infección del VIH ya que "bloquean" las zonas de la proteína viral que interaccionan con los receptores o puertas de entrada del virus en la célula. Sin embargo, in vivo la producción de anticuerpos con capacidad neutralizante es muy escasa.

Respuesta celular

En la infección por el VIH se produce una respuesta celular antiviral en las distintas poblaciones: linfocitos T CD4, linfocitos TCD8 citotóxicos (CTL) y células de estirpe NK. El estudio de la respuesta celular frente al VIH ha demostrado que en los pacientes seropositivos existe una generación muy importante de linfocitos CD8 con actividad citotóxica frente al VIH. Esta respuesta celular es particularmente intensa en pacientes en estadío de primoinfección y en algunos pacientes con reconstitución inmune tras tratamiento antiretroviral y su intensidad correlaciona con el control de la replicación viral. La respuesta celular específica no se limita a los linfocitos CD8 sino que se ha demostrado una respuesta CD4 específica que es esencial para la puesta en marcha de una respuesta inmune eficaz frente al VIH.

Factores solubles

Existen numerosos factores solubles que son activos frente a la infección por el VIH: complemento, interferones y muy especialmente quimiocinas.
Entre los factores inhibidores del VIH los más importantes son las quimiocinas, unas proteínas solubles que se producen en el contexto de procesos inflamatorios y que se unen a sus receptores en la membrana celular. Estos receptores son unas moléculas que el VIH utiliza como puertas de entrada en la célula por lo que si se encuentran bloqueados por quimiocinas el virus no puede infectar los linfocitos CD4. Especialmente importante es el papel de una de estas quimiocinas, SDF-1 en el bloqueo de la infección por determinadas variantes del VIH-1. Recientemente se ha descrito que las células de los epitelios vaginal, endocervical y rectal producen grandes cantidades
de esta quimiocina que actuaría bloqueando la propagación de un tipo de variantes del VIH denominadas X4. Este fenómeno de inmunidad protectora a nivel de mucosas explicaría por qué sólo las otras variantes del VIH, denominadas R5, se propagan en el proceso del contagio y se detectan durante la primoinfección.

Cinética de respuesta inmune frente al VIH en los distintos estadíos de la infección

Primoinfección

Tras el contacto con el VIH se produce un período de ventana de 4-12 semanas, que corresponde a la fase de primoinfección y durante el cual se pone en marcha la respuesta inmune específica. Durante este periodo no es posible detectar la presencia de anticuerpos específicos frente al VIH a pesar de existir niveles de viremia muy elevados. Sin embargo, al final de este período "ventana" es posible detectar actividad citotóxica CD8 frente al VIH. Esto sugiere que la respuesta celular es más precoz e importante en el control inicial de la replicación viral que la síntesis de anticuerpos. Sin embargo, probablemente ambos brazos de la inmunidad -humoral y celular- son importantes en el control de la replicación viral tras la primoinfección. Este control es el resultado del equilibrio entre dos factores: la virulencia de las cepas infectantes y la intensidad de la respuesta antiviral generada por el huésped. La resultante de estos dosfactores se refleja en la carga viral basal del paciente tras la primoinfección, que representa un dato de enorme valor pronóstico en la evolución de la infección ya que indica el equilibrio alcanzado en un sujeto determinado entre el virus y su sistema inmune. En cualquier caso, esta respuesta antiviral es incapaz de erradicar el virus que ya se ha acantonado en las primeras horas de la infección en el organismo y se limita a contener -aunque sea en una proporción importante- la replicación viral. Se establece así una infección crónica persistente en el sujeto infectado.

Fase crónica de la infección

En la fase crónica de la enfermedad se mantienen durante años respuestas celulares y humorales intensas frente al VIH. Esta falta de atenuación de la respuesta refleja, por una parte, la intensidad y la cronicidad de la replicación viral que sigue estimulando persistentemente el sistema inmune, y por otra la capacidad de éste para controlar durante largos períodos la replicación masiva que se produce a lo largo de toda la enfermedad. Sin embargo, la destrucción de los linfocitos CD4 se producen de forma constante y a medio plazo originarán una incapacidad progresiva del sistema inmune para contener la replicación viral.

Estadío avanzado de la enfermedad

Los estadios finales de la enfermedad se caracterizan clínicamente por la aparición de infecciones oportunistas, desde el punto de vista inmunológico por la caída del número de linfocitos CD4 y virológicamente por la elevación de la carga viral. En esta etapa se observa un deterioro de la respuesta humoral y celular frente al VIH: disminuyen los niveles de anticuerpos, decrece la tasa de anticuerpos neutralizantes, la actividad citotóxica y el número de linfocitos CD8. Probablemente este deterioro refleja la destrucción masiva del sistema inmune por una replicación viral acelerada. No hay que olvidar que el sistema inmune se activa de forma coordinada entre sus distintos elementos y que en la generación de la respuesta inmune específica los linfocitos CD4 ocupan un lugar central. Es, por tanto, previsible que la destrucción de los CD4 origine un deterioro funcional de otras subpoblaciones celulares.
A medida que la infección progresa la destrucción del sistema inmune tiene como consecuencia un aumento en la replicación viral. Esta replicación acelerada permite una mayor generación de virus mutantes con lo que la posibilidad de evasión viral y la generación de variantes más agresivas aumenta. La elevación de la carga viral y la rápida caída en la cifra de linfocitos CD4 son los marcadores de una replicación "salvaje" del virus en ausencia de mecanismos de control inmunológico. Este deterioro de la respuesta inmune será la causa de que aparezcan infecciones por gérmenes denominados "oportunistas", es decir que en situaciones normales no producen enfermedad porque el sistema inmunológico es capaz de controlarlos. Las infecciones oportunistas son la causa de muerte más importante de muerte en los pacientes seropositivos y aparecen cuando el número de linfocitos CD4 disminuye muy severamente (por debajo de 100-200 células/ microlitro cuando lo normal son alrededor de 800-1000 CD4 por microlitro).
En resumen, el estudio de la respuesta inmune frente al VIH presenta un balance paradójico. Por una parte observamos que se produce una respuesta eficaz, incluso muy eficaz, ya que la carga viral tras el periodo de primoinfección disminuye en casi todos los pacientes en más de un 90%. Sin embargo, esta respuesta inmunitaria es incapaz de controlar completamente la infección y existe un reservorio de células infectadas que persiste durante años a pesar de la intensa respuesta antiviral. La impresión global no es que la respuesta inmune frente al VIH sea incompleta, sino que llega "un minuto tarde" al terreno de batalla.
Este mensaje tiene una lectura negativa: una vez que el virus se ha "refugiado" en los reservorios linfoides, la erradicación - es decirla curación- será imposible y a lo largo de los años se generarán variantes virales más agresivas que acabarán destruyendo el sistema inmunológico. El mensaje positivo es que si mediante estrategias de vacunación logramos inducir una respuesta específica frente al VIH, en caso de producirse la infección quizás el sistema inmune no llegue tarde y será capaz de impedir que el VIH establezca una infección crónica en los órganos linfoides.

Mecanismos de escape del sistema inmunológico

Cada familia de virus desarrolla una serie de mecanismos de escape para evitar su eliminación por la respuesta inmune. En el caso de los lentivirus estos mecanismos son fundamentalmente dos: la posibilidad de entrar rápidamente en una fase de latencia en los reservorios infectados y la capacidad de generar un gran número de variantes virales. A continuación se examinan estos aspectos con mayor detalle.

Variabilidad genética

La elevada de variabilidad del VIH es debida a la alta tasa de error de una proteína que realiza las copias virales, la transcriptasa inversa. Esta falta de fidelidad en la copia del virus tiene una dobl consecuencia: por una parte, se produce una gran proporción de virus defectivos y por otra, se genera una alta diversidad en las proteínas del virus. Este es un mecanismo clásico de evasión inmune por parte de los virus ya que elevada capacidad de mutación permite al VIH generar variantes capaces de escapar de la neutralización por los anticuerpos o las células reactivas frente al virus.

Ocultamiento de los dominios de neutralización

Para que los anticuerpos frente al virus sean neutralizantes deben unirse a las mismas zonas de la superficie viral que interaccionan con los receptores celulares. Sin embargo, el estudio de la proteína de la envuelta celular muestra que los "dominios" o zonas de interacción con los receptores celulares no están "expuestos" en la partícula viral por lo que los anticuerpos no pueden acceder a estas regiones y neutralizar los virus extracelulares con eficacia.

Rapidez en el establecimiento de la infección

El establecimiento de la infección por el VIH después de su inoculación en el organismo por vía sexual es un proceso muy rápido. Esta rapidez de instauración de estos reservorios, antes de que la respuesta inmune específica se desencadene es un obstáculo mayor para el control de la replicación viral ya que el virus se establecerá en los linfocitos infectados en los que "persistirá" a pesar de una respuesta inmune específica.

Latencia y reactivación

Como todo lentivirus, el VIH es capaz de infectar en forma latente sus células diana. Una célula latentemente infectada escapa de manera absoluta a la vigilancia imunológica al no expresar productos virales en la membrana de la célula infectada. La reactivación del VIH a partir de su estado de latencia es un proceso rápido y masivo, por lo que la generación de nuevos viriones se produce antes de que la célula sea destruida por el sistema inmune.

Infección de reservorios

Se ha demostrado que además de linfocitos el VIH puede infectar otros tipos celulares en sistema nervioso central (SNC). Debido a la baja permeabilidad de la barrera hematoencefálica a determinados fármacos y el carácter de "zona inmunológicamente restringida" del SNC, éste podría constituir un reservoriode gran importancia en cuanto a replicación viral y generación de variantes resistentes a fármacos.

¿Cómo potenciar la respuesta inmune frente al VIH?

El tratamiento antiretroviral ataca distintas dianas del VIH como la transcriptasa inversa y la proteasa. Sin embargo, dado que el resultado final de la infección por el VIH es la inducción de una profunda inmunosupresión, una alternativa sería el impedir la destrucción inmunológica o potenciar la respuesta inmune frente al VIH para así contribuir al control de la replicación viral.
Estos abordajes "inmunoestimuladores" se están realizando de forma experimental en ensayos clínicos controlados y hasta el momento es importante señalar que ninguno ha mostrado un beneficio significativo para los pacientes. Es por tanto necesario finalizar los ensayos clínicos en desarrollo antes de poder concluir sobre la utilidad de este tipo de abordaje.

Tratamiento con interleucina 2

La utilización de interleucina 2, un factor que induce la proliferación de los linfocitos T, se realiza con un doble objetivo: aumentar los niveles de linfocitos CD4 e inducir la reactivación de los reservorios latentes para aumentar la eficacia de la medicación antiretroviral. Sin embargo, hasta el momento no se ha demostrado un beneficio claro del empleo de IL2 en el tratamiento de la infeción por el VIH. Si bien el tratamiento con IL2 aumenta los niveles de linfocitos CD4, en el contexto de la terapia antiretroviral de gran eficacia (TARGA) actualmente utilizada la reconstitución inmune se produce en la mayoría de los pacientes. Por este motivo el beneficio de tratar con IL2 estos pacientes no es muy evidente dado los efectos secundarios del tratamiento. Unicamente podría plantearse utilizar IL2 como un tratamiento de "rescate inmunológico" en aquellos pacientes muy deteriorados en que no existe un aumento en los niveles de CD4 a pesar de tratamiento antiretroviral.
La utilización de IL2 como un medio para inducir la reactivación en los reservorios latentes y permitir así la erradicación de los mismos no ha conseguido este objetivo. Por una parte, desde el punto de vista virológico, la IL2 es un mal reactivador del VIH. Aunque se comunicó que en algunos pacientes tratados con HAART e IL2 se conseguía una aparente "erradicación" en comparación con aquellos pacientes tratados exclusivamente con TARGA, los mismos autores han comunicado a los pocos meses la persistencia de la infección por el VIH en este grupo de pacientes.
Por tanto la demostración de la utilidad de la IL2 como herramienta que aporta un valor añadido al tratamiento de la infección por el VIH debe ser demostrado todavía y su potencial papel en la erradicación del VIH es muy cuestionable.

Las interrupciones controladas del tratamiento

Existen casos aislados de pacientes que tras la suspensión de tratamiento realizan repuntes de carga viral a niveles muy inferiores a sus valores basales, y en algunos casos no presentan carga viral detectable. Estos hallazgos han llevado a plantear estudios reglados de interrupciónes estructuradas de tratamiento (STI). Es importante destacar que estos trabajos deben ser realizados bajo condiciones de control estricto debido a los riesgos potenciales que conllevan en cuanto a la emergencia de variantes resistentes o a la posibilidad de diseminación de la infección.
Los resultados publicados hasta el momento son diferentes cuando se considera una infección aguda que una infección crónica. En la situación de infección aguda la suspensión del tratamiento antiretroviral instaurado precozmente permite en la mayoría de los sujetos estudiados un control de la replicación viral que probablemente es debido a la intensa respuesta celular específica frente al VIH que se detecta en estos pacientes.
Sin embargo los resultados obtenidos en los pacientes en fase crónica de la enfermedad - que representan la inmensa mayoría de los sujetos seropositivos- son menos alentadores. En la mayoría de pacientes tras la primera interrupción se observa un repunte brusco de la carga viral que alcanza los niveles basales existentes antes del tratamiento en un periodo máximo de 4-6 semanas. Los estudios que han realizado interrupciones repetidas comunican que entre un 20 y 30% de pacientes presentan disminuciones significativas de la carga viral respecto a los niveles basales. El análisis de los estudios actualmente en desarrollo nos permitirán evaluar la duración de esta respuesta y qué porcentaje preciso de pacientes se beneficiarían de esta estrategia.

Utilizacion de vacunas terapeúticas

Previamente a la implantación de las terapias antiretrovirales tipo HAART las vacunas terapeúticas tenían escasas posibilidades de aportar un beneficio a los pacientes con infección por el VIH debido a dos motivos:
o La elevada viremia que hacía improbable un efecto positivo de un inmunógeno idéntico al propio VIH y suministrado en bajas cantidades -a pesar de realizarse la inmunización en presencia de adyuvantes-.
o El estado de inmunosupresión de los pacientes que dificulta una respuesta inmune adecuada frente al "seudoneoantígeno". Sin embargo, la supresión de la viremia y la reconstitución inmune suponen un nuevo contexto en el que la inmunización puede tener un beneficio potencial si consigue incrementar la memoria inmune frente al VIH en los pacientes vacunados.
Los datos publicados hasta el momento no son muy alentadores. El único estudio prospectivo no mostró un efecto beneficioso en el grupo con vacunación terapeútica desde el punto de vista clínico. En otros trabajos se detecta un incremento en parámetros de respuesta específica frente al VIH: inducción de CTLs, síntesis de citocinas en respuesta a antígenos virales in vitro, y en algunos ensayos disminución de carga viral. Sin embargo, prácticamente la totalidad de los trabajos presentados son estudios abiertos con una gran heterogeneidad en cuanto al antígeno utilizado, las características de los pacientes y las condiciones de inmunización. Unicamente estudios controlados doble ciego a largo plazo permitirán evaluar la mejora en la respuesta inmune inducida por las vacunas terapeúticas y si estos cambios inmunológicos se traducen o no en un beneficio clínico para los pacientes.

Conclusión

El estudio de los mecanismos de daño inunológico revelan que el VIH es un virus especialmente adaptado para destruir el sistema inmune. Por otra parte, aunque la respuesta inmune es relativamente eficaz en el control de la infección viral, los mecanismos de escape del propio virus -variabilidad, rápido establecimiento de reservorios latentes- hace que estos mecanismos sean insuficientes. En último término asistimos a la enorme dificultad que representa erradicar un virus que infecta una célula central en la generación de la respuesta inmunológica. Sin embargo, el estudio y comprensión de estos mecanismos de daño viral y respuesta inmune frente al VIH nos permitirán diseñar estrategias de inmunización y potenciación inmunológica que contribuyan al control de la replicación viral.

Fuente: "Manual Práctico. Lo que debe saber la persona que vive con el VIH-SIDA". José Alcami