La disponibilidad de un número creciente de fármacos antirretrovirales junto a las rápidas modificaciones derivadas de los datos nuevos hacen que el tratamiento de las personas VIH+ sea extremadamente complejo. En consecuencia, el Departamento de salud y Servicios Humanos y la Fundación Henry J. Kaiser Family convocaron en el año 1996 a la Comisión sobre Práctica Clínica para el Tratamiento de VIH con el fin de desarrollar unas directrices sobre el tratamiento clínico de adultos y adolescentes VIH+. En este informe se recomienda que la asistencia de los pacientes VIH+ sea supervisada por un especialista y en el mismo se incluyen sugerencias relativas a la monitorización de laboratorio incluyendo las determinaciones de los niveles plasmáticos del ARN-VIH, los recuentos de células CD4+ y los tests de resistencia farmacológica del VIH. Así mismo, en este informe se suministran las directrices del tratamiento antirretroviral, principalmente sobre el momento en el que se debe iniciar el tratamiento, qué fármacos son los primeros que se deben administrar, cuándo se debe cambiar el tratamiento y las opciones terapéuticas existentes ante un cambio de tratamiento. Se incluyen algunas consideraciones especiales para adolescentes y mujeres embarazadas. Al igual que en el tratamiento de otros trastornos crónicos, las decisiones terapéuticas deben siempre tomarse después que el paciente y el médico conozcan los beneficios y riesgos del tratamiento. Los regimenes terapéuticos antirretrovirales son complejos, originan acontecimientos adversos importantes, conllevan dificultades respecto a la adherencia terapéutica y tienen consecuencias potencialmente graves derivadas del desarrollo de resistencia viral ocasionada por un incumplimiento del régimen terapéutico o niveles subóptimos de los fármacos antirretrovirales.

La educación de los pacientes y su participación en las decisiones terapéuticas son muy importantes en todos los trastornos médicos, pero se consideran especialmente críticas en la infección por VIH y su tratamiento. Respecto a las recomendaciones especificas, el tratamiento antirretroviral debe ofrecerse a todos los pacientes con un síndrome agudo por VIH, a los pacientes que han presentado una seroconversión en los 6 meses previos y a todos los pacientes con síntomas de infección por VIH. Las recomendaciones de ofrecer un tratamiento antirretroviral a pacientes asintomáticos precisa del análisis de muchos riesgos y beneficios reales y potenciales. Por lo general, se debe ofrecer la administración de tratamiento a los pacientes con un recuento de células T CD4+ inferior a 350 células/mm3 o niveles plasmáticos de ARN-VIH superiores a 30.000 copias/mL (ensayo bDNA) o 55.000 copias/ mL (ensayo PCR de la transcriptasa inversa (PCR-TI)).

La solidez de la recomendación de tratar a los pacientes asintomático debe basarse en el deseo y disposición del paciente para iniciar el tratamiento: el grado de inmunodeficiencia determinado en función del recuento de células T CD4+; el riesgo de progresión de la enfermedad, evaluado en función del recuentote células T CD4+ y el nivel plasmático de ARN-VIH; los beneficios y riesgos potenciales de iniciar el tratamiento en individuos asintomáticos y la probabilidad tras asesoramiento y formación de adherencia terapéutica al régimen prescrito. Después de que se hay tomado la decisión de instaurar un tratamiento antirretroviral, sus objetivos deben consistir en la consecución de una supresión viral máxima durante el mayor período de tiempo posible el restablecimiento o conservación de la función inmunológica, la mejoría de la calidad de vida y la reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el VIH. Los resultados del tratamiento se evalúan fundamentalmente mediante la determinación de los niveles plasmáticos del ARN-VIH. Es esperable que dichos niveles disminuyan 1 Log10 después de 8 semanas y que se produzca una ausencia de virus detectables ( < 50 copias/mL) 4-6 meses después del inicio del tratamiento. El fracaso del tratamiento tras 4-6 meses de tratamiento puede estar ocasionado por un incumplimiento terapéutico, una potencia inadecuada de los fármacos utilizados o concentraciones subóptimas de los mismos, resistencia viral y otros factores actualmente desconocidos.

En los pacientes con fracaso terapéutico y una adherencia terapéutica adecuada debe cambiarse el tratamiento; dicho cambio debe fundamentarse en una historia minuciosa del tratamiento farmacológico y los resultados de los tests de resistencia farmacológica. Los cambios óptimos del tratamiento pueden ser especialmente difíciles de conseguir en pacientes con fracaso a n régimen preferente, debido a que sólo existe un número pequeño de regímenes antirretrovirales alternativos con eficacia documentada: dichas decisiones terapéuticas todavía se complican más , debido a los problemas derivados de la adherencia terapéutica, la toxicidad y la resistencia. En algunos casos, puede ser preferible participar en un ensayo clínico con o sin acceso a fármacos nuevos o emplear un régimen que probablemente no consiga una supresión completa de la replicación viral.

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Los medicamentos antirretrovirales actualmente disponibles se dividen en dos grandes familias, que intervienen en diferentes momentos de la replicación natural del VIH: Los inhibidores de la proteasa. Al bloquear una enzima, la proteasa, desorganizan la producción de nuevas proteinas virales en las células infectadas. Los virus que se producen NO son funcionales. Los inhibidores de transcriptasa inversa. Impiden que dicha enzima (transcriptasa inversa) traduzca el ARN viral en ADN, que es el material en el que están los genes de la célula. Esta familia se subdivide en:

1. Análogos de nucleósido
2. NO análogos de nucleósido
3. Análogo de nucleótido

Los tratamientos, las recomendaciones e incluso las dosis, cambian cada poco. Constantemente se están desarrollando, estudiando y comercializando nuevos fármacos y nuevas formas de administración de los ya exitentes. Actualmente hay nuevos medicamentos en ensayos clínicos, como los inhibidores de la fusión y de la integrasa. También están en estudio nuevas aproximaciones al tratamiento, que no tienen efecto directo sobre el VIH, sino que actúan específicamente sobre el sistema inmunológico, estimulando la producción de linfocitos CD4 y/o mejorando su funcionalidad, es el caso de la Interleukina.

Listado de fármacos autorizados en la Unión Europea a Diciembre de 2011. Fuente: www.aidsmap.com Traducción financiada por MSD con la colaboración del GTT Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH:

Introducción

Desde la introducción en 1996 de la terapia antirretroviral altamente potente (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy), se ha producido una disminución sostenida de la de la incidencia de SIDA y de la mortalidad en las personas infectadas por VIH. De ese beneficio clínico se ha acompañado y es consecuencia de una mejoría en los parámetros de laboratorio, como son una disminución de la carga viral y un aumento en la cifra de linfocitos CD4+. Todo ello confirma que el beneficio del tratamiento antirretroviral es tanto más prolongado cuanto más pronunciada es la supresión de la carga viral y por el mayor espacio de tiempo posible. El VIH se comporta como una población heterogénea de virus (cuasiespecie) en cada sujeto infectado, como resultado de la elevada tasa de mutación en su ciclo de replicación. Se estima que genomas de VIH con mutaciones de resistencia a un solo fármaco están representados en un 0,1-1% de la población viral en cada sujeto infectado que no recibe tratamiento, mientras que los genomas con mutaciones de resistencia a 2 fármacos son, lógicamente, mucho menos frecuentes. La presencia de genomas virales con mutaciones de resistencia a 3 ó más fármacos es aún más improbable. Por ello, al terapia HAART estándar es triple y funciona en la mayoría de pacientes que tienen un grado de cumplimiento adecuado del tratamiento. Cuando la adherencia es inadecuada y de modo temporal los niveles de los fármacos son insuficientes, se permite un escape viral y la selección de virus resistentes que, de forma progresiva, tienden a reemplazar a la población viral original. Se comprende así que la monitorización de los niveles de fármacos en la circulación y las pruebas de resistencias5,6 constituyan un requerimiento creciente en el manejo de los pacientes infectados por VIH.

Hasta el momento se han aprobado 15 antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH, incluyendo 6 inhibidores análogos de nucleósidos (NRTI), 6 inhibidores de la proteasa (IP) y 3 inhibidores de la RT no nucleósidos (NNRTI). Su efectividad cuando se utilizan en combinación ha mejorado sustancialmente el pronóstico de las personas infectadas por el VIH, como ya ha sido comentado1. Las pautas terapéuticas empleadas generalmente consisten en la combinación de al menos 3 fármacos, dos de los cuales son NRTI y el tercero es un NNRTI o bien un IP. Proporcionan un beneficio virológico e inmunológico profundo y mantenido en aproximadamente dos tercios de los pacientes. A pesar del amplio arsenal terapéutico disponible, la infección por VIH no es erradicable por el momento en los portadores y el fracaso terapéutico ocurre más o menos tardíamente en la mayoría de pacientes. Entre las causas que pueden conducir al fracaso terapéutico se encuentran:

1. Mal cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (p.e., olvido de tomas, dosis incorrectas, horario inadecuado).
2. Insuficiente potencia antiviral intrínseca de la combinación de fármacos.
3. Absorción insuficiente del fármaco o combinación (p. e., síndrome de mala absorción, diarrea, toma de ddI con las comidas o de RTV en ayunas
4. Interacciones farmacocinéticas (p. e., la toma de rifampicina con cualquiera de los IP).
5. Efectos farmacológicos adversos (p. e., disminución de la fosforilación intracelular de los NRTI, o de la concentración intracelular del fármaco con el tiempo).
6. Replicación viral en compartimentos "santuario".
7. Resistencias.

La presión farmacológica en presencia de un cierto grado de replicación viral es el requisito necesario para la generación y selección de virus resistentes. El VIH, al igual que otros virus con genoma de RNA, presenta una gran variabilidad genética debido fundamentalmente a que la retrotranscriptasa (RT), enzima clave en la replicación del material genético viral, carece de actividad exonucleasa 3'Æ5' (correctora de errores), a diferencia de las DNA-polimerasas-DNA-dependientes que existen en las células. Como la tasa de replicación del VIH es extraordinaria, del orden de 10 partículas nuevas cada día, el resultado combinado de ambos fenómenos es que en un determinado momento, en cada sujeto y de forma natural pueden existir (pre-existir) todas y cada una de las posibles variantes del virus, entre ellas las que condicionan resistencia a los antirretrovirales. El riesgo de desarrollar mutaciones de resistencia depende del número de partículas virales y de la heterogeneidad de la población viral en un individuo, del grado de replicación viral durante el tratamiento, de la facilidad con que puede adquirirse una mutación en particular (o conjunto de mutaciones), y del efecto que las mutaciones de resistencia tienen sobre la pérdida de sensibilidad a los fármacos o sobre el fitness (capacidad replicativa del virus). Algunas mutaciones seleccionadas durante el tratamiento (primarias) confieren resistencia por sí mismas, mientras que otras (secundarias) únicamente compensan la disminución de la capacidad replicativa que ocasionan las primarias o bien aumentan su efecto, aunque de forma aislada no producen resistencia.

Pruebas de detección de resistencias

Los métodos disponibles en la actualidad incluyen los ensayos genotípicos, que detectan las mutaciones conocidas que confieren resistencia y las pruebas fenotípicas, que miden el grado de inhibición del VIH in vitro. Ambos se realizan generalmente a partir de muestras de plasma, puesto que en el se encuentran las poblaciones de virus que contienen los cambios relacionados con el tratamiento antirretroviral más reciente de cada paciente. Dado que la aparición de resistencias genotípicas a un fármaco generalmente precede a la detección de resistencias fenotípicas al mismo y que, además, los métodos genotípicos son más rápidos (1 semana frente a 4-6) y baratos que los fenotípicos, en la actualidad resulta más adecuado el empleo del primer grupo de técnicas. En centros de investigación, ambos ensayos, fenotípicos y genotípicos, se utilizan para examinar tanto mecanismos de resistencia a nuevos fármacos como a combinaciones de drogas. Sin embargo, en centros clínicos, ambos tienen sus limitaciones. Así, el espectro de mutaciones de resistencia en los tests genotípicos a menudo es de difícil interpretación. Por su parte, los tests fenotípicos proporcionan información sobre la susceptibilidad al fármaco del conjunto de la población viral, pasando por alto poblaciones minoritarias que en poco tiempo pueden ser responsables de resistencia. La laboriosidad de los ensayos fenotípicos supone un largo tiempo para la obtención de resultados y que esa circunstancia sea aún más relevante. Aunque ambos tipos de ensayos presentan ventajas e inconvenientes, hay que tener en cuenta que los dos proporcionan información complementaria necesaria a la hora de informar un resultado.

Mecanismos de resistencia

La secuencia de nucleótidos que determina un gen se denomina genotipo, mientras que a las propiedades y características del virus (o proteína viral) se las conoce como fenotipo. El fenotipo está siempre determinado por el genotipo. Las resistencias genotípicas son cambios en regiones del genoma del virus que codifican proteínas clave, como la RT y la proteasa, que quedan alteradas en el lugar de unión al fármaco. La pérdida de sensibilidad de alto nivel al antirretroviral puede requerir una mutación o varias. Las resistencias fenotípicas se reconocen in vitro por la necesidad de una mayor concentración del fármaco para inhibir el crecimiento del virus en un cultivo celular (IC, concentración inhibitoria del 50% de virus). Las resistencias a los antirretrovirales se determinan por la presencia de mutaciones en los genes que codifican la proteasa o la RT. Las mutaciones primarias son aquéllas que alteran la unión al fármaco y en consecuencia producen un aumento de la concentración necesaria para inhibir la enzima. Las mutaciones secundarias (o compensatorias) aumentan el nivel de resistencia o mejoran el fitness viral perdido con la adquisición de las mutaciones primarias. Cuando se administra un fármaco tiene lugar la selección de variantes con una menor susceptibilidad al mismo, que podrán llegar a constituirse como población mayoritaria en el hospedador si éste continúa expuesto al medicamento.

Inhibidores de la RT análogos de nucleósidos (NRTIs)

Los NRTI necesitan ser fosforilados por las enzimas celulares y de esta forma compiten con los dideoxinucleósidos naturales en su incorporación en la síntesis de la nueva cadena de ADN provocando su terminación anticipadamente. Existen dos mecanismos de resistencia a los NRTIs. El primero está mediado por mutaciones que permiten a la RT discriminar entre nucleósidos naturales y sintéticos, impidiendo la incorporación del inhibidor. El segundo mecanismo está producido por mutaciones que aumentan el grado de retirada de los terminadores de cadena (pirofosforolisis), permitiendo así que continúe la síntesis de la cadena de ADN. En la mayoría de los ensayos fenotípicos, el rango de variación de sensibilidad entre la cepa salvaje y la cepa con el mayor grado de resistencia, es >100 veces para el AZT y 3TC, y de 15-20 veces para ddC, ddI, d4T y ABC.

Inhibidores de la RT no análogos de nucleósido (NNRTIs)

Los NNRTIs se unen a un lugar próximo al centro catalítico dela enzima, inhibiendo la replicación por un desplazamiento de los residuos aspárticos relacionados con el sitio de unión de la polimerasa. Las mutaciones responsables de resistencia a los NNRTIs se producen en el pocket de unión, de modo que una única mutaciónpuede producir un alto nivel de resistencia a uno ó más fármacos de esta familia (tabla III). La resistencia aparece rápidamente cuando uno de los NNRTIs es administrado en monoterapia, o si la supresión viral no es completa. En la mayoría de los ensayos fenotípicos la pérdida de sensibilidad para cada uno de los tres inhibidores (EFZ, NVP y DLV) es de varias decenas o cientos de veces.

Inhibidores de la proteasa (IP)

La proteasa del VIH es un homodímero de dos subunidades idénticas de 99 aminoácidos. Los IP compiten con el sustrato en la unión al centro activo de la enzima. A pesar de su pequeño tamaño, al menos 42 mutaciones localizadas en 27 codones diferentes, se han asociado con resistencia a los IP. Algunas de estas mutaciones están relacionadas directamente con la unión de la proteasa al inhibidor (mutaciones primarias) y otras mejoran la actividad de los mutantes sin estar directamente relacionadas con la unión al inhibidor (mutaciones secundarias). Las resistencias a los IP aparecen más lentamente que a los NNRTI. Se seleccionan cuando éstos son administrados a dosis inadecuadas o como parte de un tratamiento subóptimo. Al menos se requieren 3 mutaciones para observar una pérdida de sensibilidad considerable a los IP. Sin embargo, la interpretación de las mutaciones en la proteasa es complicada. En primer lugar, por la variación natural de su secuencia (polimorfismo): un 48% de los pacientes que nunca han recibido IP tienen de forma natural alguna de esas mutaciones. El significado de estos polimorfismos en relación con la respuesta al tratamiento con IP y su relación con el desarrollo de otras mutaciones no está claro por el momento. Otra dificultad se refiere a las concentraciones del fármaco, que a las dosis administradas, que son las aceptables sin toxicidad prohibitiva, generalmente están muy cerca de las mínimas inhibitorias.

Mutaciones de resistencia cruzada y multirresistencia

En ocasiones, las mutaciones generadas como respuesta al tratamiento con un fármaco confieren pérdida de sensibilidad a otros de la misma familia. En algunos casos, la resistencia cruzada se debe a que las mutaciones primarias son las mismas (p.e. la substitución V82F en la proteasa condiciona resistencia a RTV e IDV). Otras veces, la inespecificidad de las mutaciones secundarias (fundamentalmente para los IP), es responsable de que se superponga cierto grado de resistencia entre los fármacos de una misma familia. Una situación especial es la del d4T, ya que en un 15-30% de ocasiones origina las mutaciones clásicamente vinculadas a AZT (M41L y T215Y), aunque tardan más en aparecer y comprometen su actividad en menor grado. Por otro lado, las mutaciones de multirresistencia confieren pérdida de sensibilidad a todos los fármacos de una misma familia. Hasta el momento se han descrito tres mecanismos de multirresistencia a NRTI: 1. Complejo de la mutación Q151M junto con otras en las posiciones 62, 75, 77 y 16 de la RT, que confiere resistencia a AZT, ddI, ddC, d4T y ABC y, en menor grado, a 3TC. 2. Inserción de dos aminoácidos en el loop b2-b3 de la RT (entre las posiciones 67-70), que en combinación con la mutación T215Y confiere resistencia a todos los NRTI. 3. Fijación gradual en la cepa viral predominante de mutaciones individuales de resistencia a los distintos fármacos utilizados.

Interpretación de resultados

Una de las limitaciones más importantes de la aplicación de los tests de resistencias en la práctica clínica es la interpretación correcta de los resultados de laboratorio. Cuatro tipos de información deben considerarse cuando se interpreatan las secuencias de RT y PR para guiar el tratamiento:

1. La correlación genotipo-fenotipo en aislados del VIH en los que se han introducido las mutaciones más frecuentes por mutagénesis dirigida.
2. La relación genotipo-fenotipo en aislados clínicos del VIH que muestran el efecto fenotípico in vitro de los patrones de mutaciones presentes in vivo
3. Correlación genotipo-historial de tratamiento del paciente. Nos sugiere las mutaciones que el virus ha desarrollado para evadir la presión farmacológica ejercida con el tratamiento antirretroviral.
4. Correlación genotipo-seguimiento clínico, que confirma el significado clínico de las mutaciones en relación con la respuesta virológica a los distintos regímenes de tratamiento.

La pregunta principal que se hace un clínico es: ¿puede el genotipo sugerir que el paciente obtendrá algún beneficio antiviral con esa pauta de tratamiento?. Desde el laboratorio debe aportarse información clara para responder a esta pregunta, teniendo en cuenta los puntos anteriormente mencionados. En este sentido, la Universidad de Stanford ha creado una base de datos que se encuentra disponible on line (http:// hivdb.stanford.edu/hiv/), en la que a partir del genotipo los usuarios pueden obtener información sobre la susceptibilidad a fármacos de virus que contienen esas mutaciones, así como la relación del genotipo con cada uno de los 4 puntos anteriores. De modo parecido, a partir de la información recopilada tras el examen en paralelo de genotipo y fenotipo en varios millares de muestras clínicas, Virco ha generado un programa que permite estimar el fenotipo virtual conociendo sólo la secuencia genética.

El conocimiento de los niveles de los fármacos en plasma es asimismo de gran importancia. Hay que tener en cuenta a la vez 3 variables: la concentración necesaria de fármaco para inhibir la población viral en un 50% (EC50) o en un 90% (EC90), la concentración de fármaco alcanzada en el paciente y el grado de pérdida de sensibilidad que produce una mutación o conjunto de mutaciones a ese fármaco. Cada mutación acumulada en el genoma del virus aumenta el grado de resistencia y esto hace que la EC50 del virus mutante sea mayor que la del virus salvaje . El cociente entre la concentración mínima alcanzada en plasma y la EC50 (o EC95) se define como índice terapéutico o cociente inhibitorio (IQ, inhibitory quotient). Refleja la cantidad de fármaco en exceso que tenemos para inhibir a la población viral. Este es menor en virus que presentan mutaciones de resistencia que en cepas salvajes. Teniendo en cuenta estos tres factores, se puede determinar qué virus con mutaciones de resistencia a un fármaco puede continuar siendo sensible en presencia de determinadas concentraciones del mismo. En este sentido, el VIQ (Virtual Inhibitory Quotient) se define como el cociente entre la concentración de fármaco alcanzada en plasma y el fenotipo virtual. De este modo, disponiendo del genotipo del paciente y de los niveles del medicamento en sangre, podemos estimar en qué grado persiste su eficacia antiviral. En un estudio de intensificación con RTV en pacientes en tratamiento con IDV y 2 NRTIs, un VIQ > 2 se asoció a una mejor respuesta virológica que el conocimiento del genotipo o del fenotipo virtual. Todo ello subraya la conveniencia de integrar la información de resistencias con los niveles de antirretrovirales.

Utilidad en la práctica clínica

En el momento actual, las pruebas de detección de resistencias han alcanzado un desarrollo tecnológico suficiente como para ser introducidas en la práctica clínica. Diversos estudios retrospectivos han correlacionado una mejor evolución virológica e inmunológica con la ausencia de variantes resistentes. Además, 4 estudios prospectivos han servido para confirmar el beneficio adicional que la determinación de resistencias proporciona en el manejo de los pacientes VIH+; son los estudios VIRADAPT, GART, VIRA 3001 y HAVANNA. En el primero, un grupo de médicos franceses diseñaron la pauta terapéutica de rescate en función del conocimiento del perfil de resistencias y obtuvieron una mejor tasa de respuesta virológica que aquéllos que sólo se guiaron por su experiencia clínica, la carga viral y la cifra de linfocitos CD4+. En el estudio GART (CPCRA 046), la proporción de sujetos VIH+ que alcanzó carga viral indetectable fue el doble en el grupo atendido por médicos que tuvieron conocimiento del perfil de resistencias respecto al tratado con una terapia de rescate basada únicamente en criterios clínicos. En el VIRA 300134 resultados similares se obtuvieron utilizando el fenotipo en lugar del genotipo. Por último, en el HAVANNA, llevado a cabo en España, se subrayó la importancia de la interpretación apropiada del genotipo por parte de expertos. Tanto el genotipo como la interpretación del mismo proporcionaron de manera independiente una mejor respuesta virológica, observándose un mayor beneficio cuando se tuvieron en cuenta ambos parámetros. En cualquier caso, no todo fracaso terapéutico es atribuible a la selección de variantes resistentes, y sólo cuando otras razones han sido excluidas la ausencia de respuesta terapéutica puede achacarse a la presencia de resistencias.

Cuando las resistencias aparecen en sujetos no tratados previamente con antivirales (resistencias primarias), los virus resistentes pueden haber sido adquiridos en el momento de la infección inicial, a partir de sujetos que tomaban medicación y habían desarrollado resistencias. El empleo generalizado de medicación antirretroviral en los países desarrollados ha originado un aumento de la prevalencia de resistencias primarias durante los últimos años, oscilando en la actualidad entre el 5% y el 20% para NRTI, y el 2-6% para NNRTI y IP. Diferentes consensos internacionales han sugerido que existen ciertas situaciones en las que la determinación de resistencias es particularmente útil. En primer lugar, en sujetos naive sería recomendable en los siguientes casos:

1. En la infección primaria por VIH
2. En casos de seroconversión reciente, es decir, ocurrida dentro de los dos últimos años.
3. En mujeres cuya seropositividad se conoce durante el embarazo.
4. Tras una exposición de alto riesgo, ya sea en forma de accidente laboral en el ámbito sanitario con sangre de pacientes infectados, o tras un contacto sexual con una persona seropositiva.

En pacientes pretratados, el examen de resistencias puede ser útil fundamentalmente en las siguientes situaciones:

1. Para la selección de una pauta alternativa, tras uno o dos fracasos terapéuticos, sobre todo en un periodo temprano de éstos.
2. Para el diseño de combinaciones de rescate en pacientes multitratados.
3. Para descartar la existencia de cepas multirresistentes cuando no se obtiene la respuesta esperada.
4. En mujeres gestantes VIH+ con carga viral detectable, con el fin de seleccionar la mejor pauta para prevenir la transmisión vertical.
5. Para los casos en que la respuesta virológica inicial no es satisfactoria, en sujetos con buen cumplimiento
6. Como marcador precoz de fracaso virológico, antes de que se produzca un rebrote de la carga viral.

En sujetos pretratados sin evidencia de fracaso terapéutico, es decir, con viremia indetectable y/o aumento sostenido de linfocitos CD4+, por el momento no está justificada la investigación de resistencias, aunque es bien conocido que la detección de mutaciones rápidamente emergentes podría ser utilizada para realizar una sustitución selectiva y precoz de estas moléculas, manteniendo el resto de los fármacos de la combinación. En cualquier caso, antes de la introducción del análisis de resistencias en la práctica clínica deben realizarse las siguientes consideraciones:

1. Se precisan estudios de coste-efectividad de los análisis de resistencias.
2. Se requiere una mayor formación de los médicos en el campo de la genética y las resistencias, y una mayor colaboración entre clínicos y básicos.
3. Los resultados que el virólogo ofrece al clínico han de mostrarse de forma inteligible, señalando los fármacos cuyo uso, en función del patrón de resistencias, no son recomendables.
4. Deberán existir laboratorios de referencia sometidos a los debidos controles de calidad, que confirmen o asesoren sobre los casos más complejos.
5. Se precisan estudios periódicos de vigilancia epidemiológica de resistencias primarias en cada población

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Acontecimientos adversos clínicos asociados a HAART

La frecuencia de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis durante el uso de los inhibidores nucleósifos de la transcriptasa inversa (INT) parece ser pequeña, pero su tasa de letalidad es elevada. Los factores de riesgo de esta toxicidad son el sexo femenino, la obesidad y el uso prolongado de INTI, aunque se ha documentado que algunos casos se producen sin factores de riesgo conocido. La toxicidad mitocondrial es un posible mecanismo de lesión celular ya que los fármacos INTI también inhiben la ADN gamma polimerasa que es la enzima responsable de la síntesis mitocondrial del ADN. La subsiguiente disfunción mitocondrial puede dar lugar a una acidosis láctica y una esteatosisi hepática y puede relacionarse con otros acontecimientos adversos, entre ellos una miopatía, cardiomiopatía, pancreatitis y neuropatía periférica.

Las manifestaciones clínicas iniciales de la acidosis láctica son variables y pueden incluir síntomas gastrointestinales inespecíficos, sin un incremento importante de las enzimas hepáticas y, en algunos casos, disnea (126). Durante la fase "prodrómica" pueden advertirse un inicio inexplicado y persistente de distensión abdominal, náuseas, dolor abdominal, vómitos, diarrea, anorexia, debilidad generalizada, pérdida de peso y hepatomegalia. Además de un aumento de las concentraciones de ácido láctico, las determinaciones analíticas puede mostrar un aumento del desequilibrio aniónico "gag anion" (Na - Cl+CO2]>16) y un incremento de las concentraciones de las siguientes enzimas: aminotransferasas, CPK, LDH, lipasa y amilasa . La ecotomografía y el TAC pueden mostrar un hígado graso aumentado de tamaño; el examen histológico permite evidenciar una esteatosis microvesicular.

En algunos casos los acontecimientos adversos se han resuelto tras la interrupción de los fármacos INTI y algunos pacientes han tolerado una nueva administración de un régimen con INTIs diferentes ; no obstante, en el momento actual coexisten suficientes datos para recomendar esta opción frente a un tratamiento ahorrador de INTI. Cuando no se interrumpen los fármacos INTI algunos pacientes pueden aquejar una toxicidad mitocondrial progresiva que puede ocasionar una acidosis láctica grave, cuyas manifestaciones clínicas iniciales consisten en taquipnea y disnea; posteriormente, el paciente puede aquejar una insuficiencia respiratoria y necesitar respiración mecánica. Además de interrumpir el tratamiento antirretroviral y la instauración de medidas terapéuticas intensivas que incluyen infusiones de bicarbonato y hemodiálisis (Al), algunos médicos administran tiamina, riboflavina , coenzima Q y camitina como respuesta a la hipótesis fisiopatológica de que este síndrome está producido por disfunciones celulares mantenidas de la cadena respiratoria mitocondrial; todavía no se ha evaluado clínicamente la eficacia de las últimas intervenciones mencionadas.

En conclusión, siempre que se evidencien manifestaciones clínicas o analíticas de un síndrome de acidosis láctica debe sus penderse el tratamiento antirretroviral (Blll). Las pruebas de determinación del lactato tienen múltiples problemas técnicos, por lo que el diagnóstico debe fundamentarse en las anomalías de laboratorio MÁS los síntomas. Algunos especialistas sugieren que para poder identificar de forma precoz un empeoramiento del desequilibrio aniónico deben monitorizarse las concentraciones séricas de bicarbonato y electrolitos de 3 meses.

Hiperglucemia/diabetes mellitas

En los pacientes tratados con un régimen HAART se han documentado casos de hiperglucemia, diabetes mellitus de inicio reciente, cetoacifosis diabética y exacerbación de una diabetes mellitas previa. Estos desajustes metabólicos se asocian de forma importante al uso de fármacos IP, pero también pueden ocurrir en ausencia de los mismos. Se desconoce la patogénesis de dichas anomalías; no obstante, la disfunción de las células beta y la resistencia periférica a la insulina parecen ser las causas fundamentales de la hiperglucemia (137-139). En varios estudios se ha registrado una hipertrigliceridemia, con o sin diabetes, en el 3-17% de los pacientes. En dichos informes, el inicio de los síntomas se producía 63 días (valor mediana: rango: 2-390 días) después del inicio del tratamiento con dichos fármacos. La hiperglucemia se resolvió en algunos pacientes que interrumpieron el tratamiento: no obstante actualmente se desconoce si estos acontecimientos son reversibles, ya que los datos son muy escasos. Algunos pacientes continuaron recibiendo el inhibidor de la proteasa y comenzaron un tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina.

Se recomienda que los médicos realicen una monitorización prudente de los pacientes VIH+ con diabetes previa tratados con inhibidores de la proteasa, y que sean conscientes del riesgo de desarrollo de diabetes de inicio reciente y relacionada con el fármaco en los pacientes sin antecedentes de diabetes (BIII). Los pacientes tratados con estos fármacos deben ser informados sobre los signos de alarma de una hiperglucemia (es decir, polidipsia, polifagia y poliuria). Algunos especialistas recomiendan llevar a cabo determinaciones de la glucosa sanguínea en ayunas a intervalos de 3-4 meses durante el tratamiento(CIII). No se recomienda la realización rutinaria de pruebas de tolerancia a la glucosa para detectar esta complicación (DIII). No existen datos que sirvan para ayudar a decidir si se debe continuar o interrumpir el tratamiento farmacológico ante una diabetes de inicio reciente o un empeoramiento de una diabetes previa; no obstante, la mayoría de los especialistas recomendarían la continuación del tratamiento antirretroviral muy activo siempre que no existiera una diabetes grave (BIII). Se han efectuado varios estudios para intentar evaluar el potencial de revertir la resistencia a la insulina tras el cambio desde regímenes HAART con fármacos IP hasta pautas terapéuticas fundamentadas en fármacos IINNTI; los resultados obtenidos no han sido concluyentes.

Redistribución de la grasa

En el 6-80% de los pacientes tratados con regimenes HAART se han observado cambios de la distribución grasa del organismo, denominados en algunos casos como "síndrome de lipodistrofia" o "síndrome de pseudo-Cushing". El amplio rango de la estimación de la incidencia de este síndrome refleja la ausencia de una definición uniforme del caso otras variables todavía mal comprendidas. Los cambios morfológicos son graduales y, por lo general, no se evidencian hasta que han transcurrido meses desde el inicio del régimen HAART. Loas hallazgos clínicos consisten en el desarrollo de obesidad central, pérdida de la grasa periférica y lipomas: los cambios anatomopatológicos pueden incluir una acumulación de grasa en las vísceras, una acumulación de grasa en la zona dorsocervical ("cuello de búfalo"), perdida de grasa en las extremidades con prominencia venosa, adelgazamiento facial e incremento del tamaño de las mamas. Algunos pacientes pueden tener un aspecto cushingoide, a pesar de no recibir las medicaciones que lo producen (por ejemplo, corticosteroides) ni tener anomalías de laboratorio de la función suprarrenal. Se desconoce si estas manifestaciones clínicas representan distintas entidades clínicas de etiología diferentes, o si se producen como resultado de un proceso patológico único. La lipodistrofia se ha asociado al uso de fármacos IP, pero puede ocurrir también con fármacos INTI o en ausencia de tratamiento. Comparada con la lipodistrofia asociada con fármacos IP, los pacientes con lipodistrofia asociada a los INTI pueden aquejar un inicio reciente de náuseas y fatiga; pérdida de peso; concentraciones más elevadas de glucosa e insulina. Las medidas terapéuticas para revertir o impedir la progresión de la lipodistrofia consisten en un cambio de los fármacos antirretrovirales y la práctica de ejercicio; no obstante, no existen datos suficientes para orientar el manejo de la lipodistrofia.

Hiperlipidemia

Se han registrado cambios de las concentraciones de triglicéridos, de las concentraciones de colesterol o ambos parámetros, con o sin hallazgos clínicos de redistribución de la grasa, durante los primeros meses tras un tratamiento HAART. En los estudios clínicos se han visto implicados todos los fármacos IP; no obstante, se ha documentado que los incrementos de colesterol y los triglicéridos pueden ser más importantes con ritonavir (151). No se ha definido todavía los mecanismos de estos efectos, pero pueden estar ocasionados parcialmente por la interferencia de los inhibidores de la proteasa con las proteínas celulares implicadas en el metabolismo lipídico. Aunque se desconocen cuales son las consecuencias a largo plazo de esta redistribución de la grasa, los incrementos sustanciales de los niveles de triglicéridos y colesterol son importantes, debido a su posible asociación con episodios cardiovasculares y pancreatitis. En este contexto se han producido informes de casos de enfermedad coronaria prematura, enfermedad cerebrovascular, pancreatitis y colelititiasis en pacientes tratados con IP. Los estudios controlados no han demostrado que el tratamiento con fármacos IP se asocie con un incremento de riesgo de episodios cardiovasculares; no obstante, para poder valorar de forma fidedigna esta relación es necesario un período de seguimiento más prolongado.

Algunos especialistas recomiendan monitorizar las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos (preferiblemente en ayunas) a intervalos de 3-4 meses durante el tratamiento con fármacos IP (ciii). En pacientes con concentraciones elevadas de triglicéridos en condiciones básales, y en los que pueden encontrarse en una situación de mayor riesgo de pancreatitis, es preferible que el plazo para una nueva determinación de perfil lipídico sea menor (p. Eje., en el intervalo de 1-2 meses tras el inicio del tratamiento HAART). Dicha valoración debe abarcar los riesgos independientes de enfermedad coronaria p. Eje., antecedentes familiares, historia medica, hábito de fumar, dieta, peso, etc.) y la magnitud e los cambios lipiditos. Habitualmente se recomienda instaurar tratamiento ante concentraciones de triglicéridos > 750-1000 mg/dl o concentraciones de colesterol LDL > 130 mg/dL (en individuos sin enfermedad coronaria conocida y 2 o más factores de riesgo conocidos) o > 160 mg/dL (en individuos, sin enfermedad coronaria y menos de 2 factores de riesgo conocidos). No existen datos inequívocos sobre la eficacia real de las modificaciones del estilo de vida (p. Ej., cambios dietéticos, práctica de ejercicio y abandono del hábito de fumar) y de los fármacos hipolipemiantes, como gemfibrozilo y niacina, o de los inhibidores de la coenzima. A reductasa HMG ( p. Eje., "estatinas"). El empleo concomitante de estatinas y fármacos IP debe realizarse con precaución, dado el potencial de incremento de la toxicidad de las estatinas en este ámbito. Algunos pacientes consiguen una resolución de las anomalías de los lípidos séricos tras interrupción de los IP o el cambio a una pauta antirretroviral ahorradora de IP; sin embargo, antes de tomar esta decisión es preciso realizar un análisis riesgo-beneficio.

Aumento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia

Se ha observado que el uso de inhibidores de la proteasa incrementa los episodios de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A y B. La mayoría de los episodios de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A y B. La mayoría de los casos se han producido en las articulaciones y tejidos blandos: no obstante, se han registrado episodios hemorrágicos más graves, incluyendo hemorragias intracraneales y gastrointestinales. Los episodios hemorrágicos se produjeron 22 días (valor mediana) después del inicio del tratamiento con el inhibidor de la proteasa. Algunos pacientes han recibido el factor de coagulación mientras continuaban el tratamiento con el inhibidor de proteasa.

Osteopenia y osteoporosis

La notificación de algunos informes de necrosis vascular de la cadena y de fracturas de comprensión de la columna de pacientes VIH+ tratados con un régimen HAART han planteado una preocupación sobre los acontecimientos adversos de régimen HAART sobre el metabolismo óseo. El riesgo de osteopenia y osteoporosis es significativamente más elevado en pacientes tratados con fármacos IP que en pacientes en los que se administran regímenes terapéuticos que no contienen fármacos IP. Además, estos efectos son independientes de la lipodistrofia relacionada con los IP.

Exantema cutánea

El exantema cutáneo es una toxicidad relativamente habitual durante el empleo de fármacos INNTI. Una minoría significativa (aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con INNTI) son casos graves y potencialmente fatales de un síndrome de Stervens-Johnson.

Interrupción del tratamiento antirretrovial

Existen múltiples motivos para interrumpir de forma temporal o permanente el tratamiento antirretroviral. En los casos en los que sea necesario interrumpir medicación antirretroviral, los médicos y pacientes deben ser conscientes de las ventajas teóricas derivadas de una interrupción simultánea de los fármacos antirretrovirales, en contraposición a dejar de tomar uno o dos de los mismos para, de ese modo, disminuir al mínimo el desarrollo de cepas virales resistentes. En los casos en los que se decida interrumpir el tratamiento, deberá afectarse una monitorización afondo del paciente llevando a cabo evaluaciones clínicas y de laboratorio. La instauración de tratamiento profiláctico debe fundamentarse en el recuento de células T CD4+. Se ha producido un cierto interés por las denominadas interrupciones terapéuticas supervisadas o estructuradas (ITS). El concepto de las ITS varía en función de las poblaciones de pacientes y comprende, como mínimo, las tres estrategias fundamentales: 1) la ITS como parte de la terapia de rescate, 2) la ITS para "autoinmunización" y un mejor control inmunológico del VIH y 3) las ITS con el objetivo único de permitir un menor tiempo total de tratamiento antirretroviral. Dado que existen datos limitados, actualmente no puede recomendarse ninguna de las estrategias mencionadas.

La ITS dentro del contexto de la terapia de rescate se refiere a los pacientes con virus que han desarrollado una resistencia farmacológica antirretroviral importante que, a pesar de recibir tratamiento, poseen una viremia plasmática persistente y recuentos de células T CD4+ relativamente bajos. El objetivo teórico de la ITS en esta población de pacientes es permitir que vuelva a desarrollarse el VIH susceptible al tratamiento antirretroviral. Aunque en el plasma de muchos individuos se han detectado VIH sensibles a fármacos antirretrovirales varias semanas o meses después de la interrupción del tratamiento, el desarrollo de BIH sensible al tratamiento farmacológico se asoció con una disminución significativa del recuento de células T CD4+ y un incremento, también significativo de la viremia plasmática, sugiriendo que se produce una mejoría de la idoneidad y patogenicidad de replicación del virus de tipo nativo (158). Además, se ha apreciado que en las células T CD4+ persisten VIH con resistencia farmacológica. La disminución evidenciada de células T CD4+ es especialmente preocupante en esta población de pacientes y en la actualidad no es posible recomendar la ITS en este grupo de pacientes.

La ITS para autoinmunización y la ITS para disminución del tiempo total con fármacos se refieren a los individuos con una supresión mantenida de la viremia plasmática (valores inferiores al límite de detección) durante períodos de tiempo prologados, junto a recuentos de células T CD4+ relativamente elevados, El objetivo teórico de una ITS para autoinmunización es permitir que se produzca períodos breves de replicación viral que aumenten las respuestas inmunológicas especificas frente al VIH. Esta estrategia se ha estudiado en pacientes en los que se ha instaurado un tratamiento HAART en los momentos iniciales o en las etapas crónicas de una infección por BIH. La ITS para el objetivo de reducir el tiempo total con fármacos se administran ciclos intermitentes durante periodos prolongados o breves, de tratamiento antirretroviral. El número de pacientes y la duración del seguimiento no son suficientes para que en el momento actual se pueda llevar acabo una evaluación idónea de esos enfoques. Sus riesgos potenciales consisten en una disminución del recuento de células T CD4+, un aumento de la transmisión y el desarrollo de resistencia farmacológica. La existencia de datos insuficientes en las situaciones mencionadas impide que hoy en día se pueda recomendar la ITS en la práctica clínica general. Es necesario efectuar investigaciones adicionales de estas áreas.

La prescripción generalizada del tratamiento antirretroviral intensivo ha traído consigo una disminución sin precedentes en la morbilidad y en la mortalidad asociadas a la infección por VIH-1. Sin embargo, las pautas intensivas no han sido capaces de erradicar la infección por VIH-1 y las pautas de mantenimiento de menor potencia que la pauta intensiva inicial no pueden mantener la supresión de la replicación del VIH-1. Estos datos sugieren que, al menos por ahora, el tratamiento antirretroviral intensivo deber realizarse de forma indefinida para conseguir una supresión mantenida de la replicación viral. En este contexto, la posibilidad de aparición de efectos secundarios asociados a la medicación antirretroviral es inevitable. Ya que el inicio del tratamiento antirretroviral se recomienda a todas las personas infectadas que lo deseen, los efectos secundarios del tratamiento antirretroviral pueden ser la primera manifestación clínica de enfermedad en algunas personas seropositivas cuya inmunidad está relativamente preservada. Aunque la toxicidad de los fármacos antirretrovirales aparece generalmente poco tiempo después del inicio del tratamiento, algunos efectos secundarios se manifiestan meses o incluso años después de la aprobación de los fármacos para su uso clínico. La intolerancia y la toxicidad de los fármacos antirretrovirales puede comprometer seriamente la adherencia al tratamiento y favorecer con ello la aparición de resistencias que ocasionen el fracaso del tratamiento.

Fármacos antirretrovirales y estrategias de tratamiento

Los fármacos antirretrovirales actualmente disponibles pueden clasificarse en tres familias: los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos o nucleótidos, los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, y los inhibidores de la proteasa. En general, el tratamiento antirretroviral se inicia con una combinación de tres fármacos, de los cuales 2 son nucleósidos. Como tercer fármaco de la combinación se ha recomendado de forma estándar un inhibidor de la proteasa, aunque existe información que indica que un no nucleósido o un tercer nucleósido pueden ocupar el lugar del inhibidor de la proteasa con una eficacia virológica similar a corto plazo (6-12 meses). Con las estrategias actuales de tratamiento, una proporción de pacientes entre 10 y 50% no consiguen suprimir la replicación viral de forma sostenida por debajo del límite de detección (< 20-50 copias/mL de plasma) al cabo de 1 año de tratamiento. Por este motivo, no resulta difícil que los pacientes hayan estado expuestos a los diferentes fármacos antirretrovirales después de varios años de tratamiento.

Efectos secundarios de familia de los fármacos antirretrovirales

os efectos secundarios de los nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa se producen a través de toxicidad mitocondrial ocasionada mediante la inhibición de la polimerasa gamma del DNA. De esta forma, se produce una disminución en la fosforilación oxidativa mitocondrial que se traduce por una reducción de la producción de energía (disminución de la síntesis de ATP). Este mecanismo permite explicar algunos efectos secundarios como neuropatía periférica, miopatía, cardiomiopatía, pancreatitis, hepatomegalia, esteatosis hepática, hepatitis, acidosis láctica, mielotoxicidad y alteración tubular proximal renal. Todos estos efectos secundarios se han asociado a uno o varios nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa con una frecuencia variable. El efecto secundario característico de la familia de los no nucleósidos es el exantema. Hasta un 15-30% de los pacientes que comienzan un no nucleósido pueden verse afectados, generalmente durante la primera quincena de tratamiento. Aproximadamente 5% de los pacientes con exantema se ven obligados a suspender el tratamiento con no nucleósidos por este motivo. Se han descrito casos extremadamente infrecuentes de síndrome de Stevens-Johnson pero potencialmente mortales por la gravedad que entrañan.

El efecto secundario de la familia de los inhibidores de la proteasa se ha denominado síndrome de lipodistrofia. Se caracteriza por alteraciones metabólicas (hiperlipemia y resistencia a la insulina) y redistribución de la grasa corporal (obesidad central y pérdida de la grasa subcutánea periférica). La obesidad central puede manifestarse como aumento de la grasa intraabdominal, mamaria o dorsocervical, mientras que la pérdida de grasa subcutánea (también denominada lipoatrofia) puede detectarse en la cara, extremidades superiores, nalgas y extremidades inferiores. La prevalencia de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia es superior al 50%, mientras que la de diabetes es inferior al 5% al cabo de un año. La prevalencia de la redistribución de la grasa corporal (también denominada lipodistrofia) resulta desconocida porque el diagnóstico de esta entidad se ha basado en definiciones clínicas subjetivas. Las estimaciones de prevalencia varían mucho dependiendo de la definición de lipodistrofia, el diseño del estudio, el área geográfica, y el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con IPs. De este modo, la tasas de prevalencia de lipodistrofia que se han comunicado oscilan entre 2-84% después de 3-18 meses de tratamiento. La prevalencia de la lipodistrofia moderada o grave se ha cifrado en alrededor de un 20% al cabo de 2 años de tratamiento. En el único estudio prospectivo realizado hasta ahora con una cohorte amplia de pacientes previamente no tratados y que comenzaron tratamiento antirretroviral potente que incluía inhibidores de proteasa, la incidencia de lipodistrofia moderada o grave fue de 17% al cabo de una mediana de 18 meses de tratamiento. Aunque los inhibidores de la proteasa han sido implicados en la patogenia del síndrome de lipodistrofia, no se ha probado de forma definitiva una relación causal.

Por un lado, no todos los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa durante un determinado tiempo desarrollan lipodistrofia. Por otro lado, se han descrito casos de lipodistrofia en pacientes que nunca habían recibido inhibidores de la proteasa. Por ello, independientemente del papel que puedan tener los inhibidores de la proteasa, otros factores dependientes del tratamiento antirretroviral, de la evolución de la infección por VIH, o de la propia persona deben desempeñar algún papel en la patogenia del síndrome de lipodistrofia (Tabla 1). Las consecuencias La hiperlipemia y la resistencia a la insulina son factores de riesgo cardiovascular bien reconocidos en la población general, aunque algunos estudios poblacionales no corroboran ese riesgo en las personas seropositivas después de más de 2,5 años de tratamiento con IPs. Por otro lado, la lipodistrofia es una modificación no deseada de la fisonomía, que puede tener graves repercusiones psicológicas para los pacientes que la sufren. La calidad de vida y la adherencia al tratamiento antirretroviral pueden verse seriamente comprometidas ante la aparición de lipodistrofia. Independientemente del tratamiento que se considere más adecuado para tratar el síndrome de lipodistrofia, se debería contemplar en todo paciente la posibilidad de ofrecer un apoyo psicológico adecuado.

Tabla 1. Mecanismos propuestos en la patogenia de la lipodistrofia que aparece en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) que reciben tratamiento antirretroviral:

1. Efecto directo del tratamiento antirretroviralInespecificidad de los inhibidores de proteasa
2. Toxicidad mitocondrial de los análogos de nucleósidos
3. Efecto indirecto del tratamiento antirretroviral
4. Transformación de la infección por VIH-1 en una enfermedad crónica
5. Reconstitución inmunológica
6. Alteración de las citocinas
7. Alteración endocrina

Anemia

Suele asociarse a AZT. Es un efecto dosis-dependiente. Era más frecuente en el pasado, cuando las dosis de AZT (1.500 mg/d) eran superiores a las actuales (500-600 mg/d). Generalmente aparece en los tres primeros meses de tratamiento. Su patogenia se debe a una inhibición de la proliferación de las células progenitoras eritroides. Aunque se ha demostrado la eficacia de la administración de eritropoyetina recombinante a dosis de 100 UI/kg s.c. o i.v. 3 veces/semana, en la actualidad se trata mediante retirada de AZT y su sustitución por otro fármaco antirretroviral, y transfusión de hematíes si el grado de anemia es importante (hemoglobina < 8 g/dL) o se acompaña de manifestaciones clínicas.

Miopatía

También suele asociarse a AZT y también es dosis-dependiente. Sin embargo, a diferencia de la anemia, suele aparecer de forma tardía (generalmente, después de 6 meses de tratamiento). Su patogenia se debe a una disfunción mitocondrial. Se manifiesta por mialgias o debilidad muscular proximal y por elevación de las enzimas musculares (CPK, aldolasa, LDH) en plasma. Se trata mediante la retirada de AZT; ocasionalmente, puede resultar necesario administrar corticoides a dosis de 1-2 mg/kg/d de prednisona.

Neuropatía

Suele asociarse a ddC (12-46%), ddI (13-34%), y d4T (15-20%). Es un efecto dosis-dependiente. Es un efecto tóxico directo, que debe distinguirse del efecto que el propio VIH puede ejercer. En la patogenia se ha implicado una interacción entre citocinas y factores de crecimiento neuronal. La presencia de neuropatía previa y la existencia de factores predisponentes de neuropatía (enolismo, desnutrición, diabetes, etc.) pueden favorecer la aparición de polineuropatía en pacientes tratados con antirretrovirales. Las molestias suelen ser progresivas si no se suspende el agente causal, aunque en algunos casos es posible mantener el fármaco potencialmente implicado si las molestias son escasas y no se dispone de alternativas terapéuticas. En los casos graves, es preciso suspender el fármaco supuestamente implicado y realizar un tratamiento sintomático. Estas medidas permiten revertir la sintomatología, aunque de una forma relativamente lenta. Pueden tardar meses o incluso años hasta notar una mejoría casi absoluta de la clínica polineuropática.

El tratamiento sintomático que se ha utilizado es variado, lo que da una idea de su limitada eficacia. Se ha probado capsaicina tópica, que actúa inhibiendo la sustancia P, en casos de dolor neuropático leve o moderado. Los anticonvulsivantes constituyen el tratamiento más frecuentemente utilizado en los casos de dolor moderado-grave. De forma clásica, se utilizaron carbamacepina y amitriptilina que han caído en desuso debido a sus efectos secundarios. Actualmente, se utiliza gabapentina con una buena tolerancia y una eficacia aceptable. También se utilizan benzodiacepinas, especialmente clonacepam. En los casos de dolor muy intenso, se pueden utilizar opiáceos (metadona). En casos muy excepcionales, es preciso utilizar anestésicos en perfusión contínua (lidocaína o mexiletina) o local para realizar un bloqueo simpático (bupivacaína).

Toxicidad neuropsíquica

Es un efecto específico de efavirenz. Se ha descrito en un 20% de los pacientes y es más frecuente en el primer mes de tratamiento, tras el cual suele disminuir en intensidad o desaparecer. El espectro clínico está poco definido e incluye mareo, ansiedad, somnolencia, trastornos del sueño, agravamiento de problemas psíquicos subyacentes, y alteraciones motoras de enlentecimiento o bloqueo motor, entre otras. La afectación es probable que se localice a nivel subcortical o que interfiera con algún neurotransmisor, aunque la patogenia es desconocida. Este efecto puede aminorarse administrando el fármaco por la noche, separado de la cena, ya que los niveles plasmáticos pueden incrementarse si se administra concomitantemente con alimentos. Algunos pacientes han descrito mejoría de los efectos sobre el sueño con la administración de benzodiacepinas o de neurolépticos.

Exantema

Aunque es un efecto generalmente ligado a los no nucleósidos (hasta un 30% de pacientes), también puede aparecer asociados a inhibidores de la proteasa (3-5%) y a los nucleósidos (< 1%). Dentro de los no nucleósidos, la incidencia que se ha descrito es mayor en el caso de nevirapina y delarvidina que en el caso de efavirenz. Dentro de los nucleósidos, este efecto secundario debe considerarse especialmente en los pacientes que reciban abacavir, ya que aun siendo infrecuente puede ser fatal si no se interrumpe o, si una vez interrumpido, se reinicia el fármaco. Es un efecto idiosincrático. La patogenia es desconocida, aunque se ha sugerido un mecanismo de reacción antígenoanticuerpo similar a la enfermedad del suero o una toxicidad directa producida por metabolitos intermediarios. En los casos leves se manifiesta por un exantema generalmente maculopapular. En los casos más graves, el exantema se acompaña de fiebre y afectación de mucosas, pulmonar, hepática o hematológica. El tratamiento consiste en la interrupción temporal o permanente del fármaco y en la administración de tratamiento sintomático con antihistamínicos o corticoides. En el caso de nevirapina, se recomienda un comienzo escalonado de dosis en las dos primeras semanas. Aunque inicialmente se describió un efecto beneficioso de la administración de corticoides durante el comienzo escalonado de nevirapina, los resultados de estudios aleatorizados, como el estudio PREVIHNE del Grupo de Estudio del SIDA (GESIDA), muestran que con los corticoides no sólo no disminuye el riesgo de exantema sino que puede aumentar.

Hepatitis

Esta toxicidad puede aparecer de forma relativamente esperable en las personas seropositivas que reciben tratamiento antirretroviral al menos por dos motivos. Por un lado, los fármacos antiretrovirales se metabolizan en el hígado. Por otro lado, la prevalencia de coinfección por virus de hepatitis crónicas es relativamente elevada en las personas seropositivas para el VIH. Puede asociarse a nucleósidos (ddI, AZT), no nucleósidos (nevirapina, efavirenz), e inhibidores de la proteasa. La patogenia es multifactorial. Se ha implicado la toxicidad mitocondrial en el caso de los nucleósidos, un efecto toxicoinmunológico en el caso de los no nucleósidos, y un efecto mixto (toxicidad directa y toxicidad de la recuperación inmunológica en pacientes con hepatitis crónicas por virus B y C) en el caso de los inhibidores de la proteasa. Generalmente es asintomática y no suele precisar la interrupción del tratamiento, aunque en algunos casos extremadamente infrecuentes asociados a nucleósidos o a no nucleósidos puede ser grave o fatal si aparecen manifestaciones clínicas de hipersensibilidad (como fiebre o exantema) o de fallo hepático (como ictericia, encefalopatía, o hemorragia).

Toxicidad gastrointestinal

No suele asociarse con los no nucleósidos. Puede asociarse a nucleósidos (sobre todo ddI en su formulación antigua, aunque no en las cápsulas, y ocasionalmente a AZT), aunque es un efecto más común de los inhibidores de la proteasa. Es más frecuente y molesta con ritonavir (40%) y es rara con saquinavir (5%). Indinavir, nelfinavir, y amprenavir suelen tener una incidencia de toxicidad gastrointestinal similar (25%). Ritonavir en su formulación de suspensión tiene un sabor desagradable para algunos pacientes, que contribuye a incrementar la intolerancia gastrointestinal. Indinavir y amprenavir suelen ocasionar molestias digestivas altas, y nelfinavir suele ocasionar diarrea. Algunos pacientes experimentan dificultad para tragar los comprimidos de nelfinavir y notan que se quedan pegados en la garganta. Esta situación puede deberse al cambio en la consistencia del recubrimiento de los comprimidos que pasa de seca a pastosa con la saliva. Esta molestia puede solucionarse con una ingesta apropiada de líquido para evitar la adherencia de los comprimidos a la mucosa. El mecanismo de la toxicidad gastrointestinal es multifactorial. En el caso de ddI en su formulación de comprimidos se debe al excipiente alcalino que asocia y que puede ocasionar una hiperacidez de rebote. En el caso de los inhibidores de la proteasa, la patogenia es desconocida. Es posible que pueda implicar una inhibición de las enzimas pancreáticas, ya que los inhibidores de la proteasa no son específicos, aunque esta posibilidad no está confirmada. Por último, todos los antirretrovirales contienen lactosa como excipiente en su formulación, lo cual puede contribuir a una intolerancia transitoria en pacientes con diarrea por otros motivos, o más raramente a una intolerancia permanente si existe una intolerancia a la lactosa.

Las molestias gastrointestinales raramente son graves, aunque por su frecuencia e incomodidad suelen ser muy importantes en la adherencia al tratamiento antirretroviral. Las molestias asociadas a ddI en su formulación de comprimidos pueden mitigarse con su administración en forma de cápsulas. En el caso de los inhibidores de la proteasa, las molestias digestivas suelen disminuir o desaparecer tras los primeros tres meses de tratamiento. La diarrea puede mejorar sintomáticamente con una dieta rica en alimentos astringentes o con fármacos inhibidores de la motilidad intestinal como loperamida. Se ha descrito que la diarrea asociada a nelfinavir puede mejorar con suplementos de calcio; el efecto del calcio se supone que está mediado por sus propiedades astringentes y por un efecto directo inhibitorio de la motilidad intestinal. En mi experiencia, los suplementos de calcio no suelen ser eficaces. En raros casos, es precisa la suspensión del fármaco que ha originado las molestias digestivas.

Insuficiencia renal

Puede asociarse a indinavir (nefritis intersticial por depósito de cristales de indinavir) y a adefovir (toxicidad en túbulo proximal renal). Generalmente es de intensidad leve-moderada y no suele acompañarse de clínica. Por ello, no requiere tratamiento. En ocasiones puede ser necesario suspender el tratamiento con el fármaco potencialmente implicado.

Nefrolitiasis

Es un efecto secundario exclusivo de indinavir, que es el único inhibidor de proteasa que tiene una eliminación renal apreciable. Indinavir suele precipitar en orina concentrada (densidad > 1.015-1.020) y pH básico (> 5). Suele ser más frecuente en ambientes calurosos. Se manifiesta por un dolor cólico lumbar. Afecta a 8-14% de los pacientes. Ocasionalmente se acompaña de fiebre y puede obligar al diagnóstico diferencial con una pielonefritis. Se previene mediante una ingesta adecuada de líquido, cuya necesidad se ha cifrado por el fabricante en 1.500 mL de agua al día, aunque puede ser superior si el ambiente es caluroso, si el paciente tiene fiebre o suda de forma importante, o si tiene pérdidas extraordinarias de líquidos en forma de diarrea o de vómitos. El dolor se trata con antiinflamatorios no esteroideos. Si el dolor es intenso, puede ser conveniente suspender transitoriamente indinavir. Si se producen episodios de repetición sin un factor desencadenante evidente, puede ser preciso suspender definitivamente el fármaco. En este último supuesto, cabe la posibilidad de determinar los niveles plasmáticos de indinavir si se dispone de infraestructura para realizar análisis de farmacocinética y ajustar la dosis convenientemente si los niveles están por encima del rango terapéutico. También se debe investigar si el paciente consume bebidas carbónicas, aunque la cantidad de líquido ingerida diariamente sea adecuada, ya que el anhídrido carbónico alcaliniza la orina y puede hacer precipitar al indinavir.

Alteraciones metabólicas

Las alteraciones metabólicas se asocian de forma casi invariable al tratamiento con inhibidores de la proteasa. Son alteraciones analíticas sin sintomatología asociada. La hiperlipemia suele ser generalmente en forma de hipertrigliceridemia aislada, y con menos frecuencia en forma de hipertrigliceridemia y de hipercolesterolemia combinadas. Ante la detección de hiperlipemia, debe investigarse sobre la dieta que realiza el paciente. Si la dieta es rica en grasas animales o más rica en calorías de lo que el metabolismo del individuo necesita, debe corregirse. Se debe evitar el sobrepeso. Si los niveles de triglicéridos y de colesterol son inferiores a 400 mg/dL, la actitud puede ser conservadora. Si los niveles de triglicéridos o de colesterol son superiores a 400 mg/dL, debería instaurarse un tratamiento farmacológico a base de fibratos (gemfibrozil) si predomina la hipertrigliceridemia, o de estatinas (pravastatina, ya que es la única que no se metaboliza a través del citocromo P450) si predomina la hipercolesterolemia, o de ambas. Si los niveles de triglicéridos o colesterol persisten elevados a pesar del tratamiento o éste es intolerado, resulta necesario plantear la suspensión del tratamiento con inhibidores de la proteasa. Estas recomendaciones de tratamiento de la dislipemia en personas seropositivas se encuentran ampliadas en un documento de consenso que ha sido publicado recientemente.

Si se desarrolla una diabetes (glicemia > 126 mg/dL) o si empeora una diabetes previa en un paciente que inicia tratamiento con inhibidores de la proteasa, la posibilidad de seguir o no con estos fármacos depende de la gravedad clínica. En los casos de cetoacidosis, resulta sensato plantear la suspensión de los inhibidores de la proteasa e instaurar un tratamiento con insulina. En casos con clínica más leve o sin clínica, puede mantenerse el tratamiento con inhibidores de la proteasa y utilizar dieta exclusivamente o dieta más antidiabéticos orales dependiendo de los niveles de glicemia. Los antidiabéticos orales más atractivos son los que disminuyen la resistencia a la insulina: metformina en caso de que haya lipodistrofia con obesidad central predominante o una glitazona (aún no comercializadas en España) en caso de que exista una lipodistrofia con pérdida de la grasa periférica predominante.

Redistribución de la grasa corporal

La redistribución de la grasa corporal no se asocia de forma tan clara a los inhibidores de la proteasa como las alteraciones metabólicas. En caso de que predomine la obesidad intraabdominal, el ejercicio físico, el tratamiento con metformina (aun no existiendo diabetes), y la sustitución de los inhibidores de la proteasa por un no nucleósido pueden disminuir en grado variable la grasa intraabdominal. Para las acumulaciones localizadas, como la hipertrofia mamaria o la joroba de búfalo, es posible el tratamiento quirúrgico. En el caso de que predomine la pérdida de grasa periférica, podría resultar útil el tratamiento con glitazonas, ya que la troglitazona se ha utilizado con éxito para aumentar el tejido subcutáneo en personas con lipodistrofia no asociada a la infección por VIH. A pesar de que no se ha establecido una relación casual entre la utilización de d4T y el desarrollo de lipodistrofia16, algunos autores han comunicado mejoría parcial con la retirada de d4T.

Conclusiones

El tratamiento antirretroviral actual comporta inevitablemente un riesgo de toxicidad. A pesar de que algunos efectos secundarios son más esperables al inicio de un determinado fármaco o tratamiento antirretroviral, el riesgo en general aumenta con el tiempo. No es previsible que ocurran cambios cualitativos en los fármacos antirretrovirales en los próximos años. Por ello, es preciso diseñar estrategias de tratamiento antirretroviral encaminadas a disminuir el riesgo de toxicidad tanto a corto como a largo plazo. Afortunadamente, el perfil de toxicidad asociado con cada fármaco individual es relativamente singular. Incluso la toxicidad de familia tiene un perfil o unos matices diferentes para cada fármaco de la misma familia. Por ello, es preciso mantener una vigilancia activa para realizar cambios o modificaciones de los fármacos de forma rápida y certera para evitar la progresión de la infección VIH y mejorar en la medida que sea posible un determinado efecto secundario. Sólo de este modo evitaremos que la toxicidad de los fármacos antirretrovirales sea considerada por los propios pacientes como algo más temible que la propia progresión de la infección por VIH.

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Importancia y trascendencia de la adherencia al tratamiento

En los últimos años se han producido grandes avances en el campo de la terapia antirretroviral. La consecuencia ha sido una reducción en la progresión de la enfermedad, en la aparición de infecciones oportunistas y una extraordinaria reducción de la mortalidad y de los ingresos hospitalarios de los pacientes con infección por el VIH. El objetivo de la terapia antirretroviral es mejorar la calidad y la supervivencia de los pacientes, hecho que se consigue a través de la supresión profunda y duradera de la replicación viral. Uno de los hechos fundamentales para conseguir la efectividad del tratamiento antirretroviral es la adherencia estricta al tratamiento. Es conocido que diariamente en la infección por VIH se producen alrededor de 1010 viriones en cada persona infectada. Si no se asegura la existencia de concentraciones terapéuticas de los fármacos suficientes para inhibir esta replicación, la aparición de resistencias es altamente probable. Así, sólo tres días sin tomar la medicación pueden ser suficientes para hacer fracasar el tratamiento. Una caída de las concentraciones del fármaco por debajo de un nivel crítico permite al virus continuar su replicación y establece las condiciones ideales para el desarrollo de resistencias que, con frecuencia, son cruzadas entre los diferentes inhibidores de proteasa. Es importante recalcar que, a similitud de lo que ocurre con la tuberculosis, el problema es abandonar algún fármaco de la combinación manteniendo el resto. Algunos estudios objetivan que la interrupción de toda la combinación tras un año de tratamiento exitoso se sigue de un rebrote de la carga viral que rápidamente regresa a niveles indetectables tras reintroducir el tratamiento. Se encuentran hasta un 44% de fracaso virológico en una serie de pacientes en TARGA (Tratamiento antirretroviral de gran actividad). Varias son las causas que explican alta tasa de fracaso. La primera es la baja absorción de los fármacos y/o la rápida destrucción de los metabolitos activos. La segunda, la presencia de compartimentos o «santuarios» en el organismo donde no se alcanzan niveles apropiados del fármaco. La tercera y más importante es la falta de adherencia al tratamiento por parte del paciente.

Otro aspecto de gran importancia es el económico. El coste de los fármacos antirretrovirales en nuestro país se ha valorado en una media de 1,2-1,5 millones de pesetas por paciente y año. Si se estima que en España existen un total de 50.000 pacientes en tratamiento, el gasto anual de fármacos antirretrovirales puede ascender a un total de 75.000 millones de pesetas/año, cifra nada despreciable que hace recapacitar sobre la necesidad del uso adecuado de los medicamentos en una sociedad como la nuestra donde los recursos son limitados6. Además, el hecho de tener un fracaso terapéutico por mala adherencia obliga a introducir terapias de rescate con más fármacos, lo cual puede encarecer los costos un 20-60% respecto a las terapias habituales. Ello repercute también de forma muy negativa en la calidad de vida del paciente: No es lo mismo tomar tres fármacos que terapias de rescate que pueden incluir 5 o 6 fármacos diferentes.

Los términos adherencia y cumplimiento se emplean con frecuencia de forma indistinta. En un principio, solamente se empleaba el término cumplimiento para definir la correcta toma de los medicamentos. Sin embargo, algunos autores prefieren el término adherencia, considerando que define una actitud del paciente, refleja un compromiso con respecto a la medicación prescrita por el médico con una participación activa en la elección y en el mantenimiento del régimen terapéutico. El cumplimiento o la adherencia incorrecta incluye aspectos como la omisión de tomas, reducción de la dosis prescrita, no respetar los intervalos de administración o su separación con respecto a las comidas. El problema de la no adherencia no es, ni mucho menos, un problema específico del paciente con infección por VIH, siendofrecuente en los pacientes con patologías crónicas que precisan tratamientos largos, o, incluso, indefinidos. En la población general las tasas de cumplimiento de pacientes sometidos a tratamientos prolongados varían entre el 10 y el 90%, con un promedio de cumplimiento correcto del 50% y en enfermedades con trascendencia epidemiológica para la comunidad, como la tuberculosis, se recomiendan en la actualidad programas de tratamiento supervisado.

En el caso del paciente infectado por el VIH, el grado de adherencia necesario para obtener el máximo beneficio y prevenir el desarrollo de resistencias no se conoce y puede depender de diferentes factores como la combinación de fármacos empleados, la pauta de dosificación o el estadio de la infección. Sin embargo, parece que en la triple combinación, es necesario la toma de por lo menos un 90-95% de las dosis para inhibir la replicación. Así, una reciente comunicación encuentra que el 81% de los pacientes con > 95% de adherencia a TARGA tenían una supresión viral completa, en comparación con un 64% de pacientes con el 90-95%, un 50% con un 80-90% de adherencia, 25% con 70-80% y sólo el 6% de los pacientes con menos del 70% de adherencia tenían carga viral indetectable tras un seguimiento de tres meses. Otro reciente trabajo describe como predictor de no respuesta al tratamiento antirretroviral una adherencia menor del 80% y el consumo de drogas y alcohol.

Medida de la adherencia

Es necesario medir la adherencia lo más precisamente posible. Sin embargo, esto entraña una gran dificultad ya que no existe un método y la forma más óptima es la combinación de varios sistemas. Los métodos más frecuentemente usados son:

1. Lo que el propio paciente refiere: esto tiene como desventaja que el grado de adherencia tiende a sobrestimarse por parte del paciente. El grado de fiabilidad y de calidad de la información es mayor cuanto menor sea el plazo de tiempo sobre el que se interroga al paciente.
2. Autorregistro de las dosis: el paciente anota en una libreta las tomas de los fármacos.
3. Recuento de la medicación dada: es el método más utilizado en los ensayos clínicos. El paciente debe devolver las pastillas sobrantes. Esto puede conducir a la manipulación del númerode pastillas para simular una correcta adherencia.
4. Sistemas de recuento electrónicos: consiste en utilizar los dispositivos MEMS®, que a través de un sistema de tapa electrónica registran la fecha y hora de apertura del frasco. Las principales desventajas de estos métodos son que no aseguran si el paciente toma la medicación o si lo hace en la dosis correcta y su alto coste. Su utilización queda restringida a los ensayos clínicos.
5. Medida de niveles sanguíneos del fármaco en sangre: es el método más objetivo. El paciente debe desconocer la auténtica finalidad del análisis sanguíneo para evitar una simulación de la adherencia. La principal desventaja es la dificultad técnica y el que sólo aporta información de un momento dado. Como alternativa y con algunos fármacos como la zidovudina, se puede utilizar el aumento del volumen corpuscular medio como marcador biológico.

La fórmula que se emplea para determinar el grado de adherencia es la siguiente: Adherencia (%)= Nº pastillas tomadas/Nº pastillas prescritasX100. Los datos de cumplimiento de tratamiento antirretroviral recogidos en la literatura son escasos. Diversos estudios que incluyen más de 200 pacientes con mono o biterapia objetivan una tasa de incumplimiento que oscila entre un 15 y un 37%. El cumplimiento con tratamientos que incluyen un inhibidor de proteasa oscila entre un 56 y un 80% teniendo en cuenta que el 18% de los pacientes olvidan al menos una dosis los dos días previos, el 22% los tres días previos y el 36% en las dos semanas previas. Además, a la hora de cuantificar la adherencia existe un problema añadido que es la diferencia entre la adherencia descrita en un ensayo clínico donde los pacientes son estrechamente monitorizados y la encontrada en la rutina clínica diaria donde en ocasiones los pacientes están menos incentivados para realizar el tratamiento.

Características del paciente

Han sido mencionadas diversas variables, aunque su valor predictivo no ha sido suficientemente probado. La adherencia parece incrementarse con la edad, observándose que los pacientes de mayor edad presentan mejor adherencia, a excepción de los mayores de 75 años en los que la comorbilidad empeora el cumplimiento. En algunos casos, los hombres parecen tener peor adherencia, aunque en otros no se han encontrado diferencias significativas. Ciertas características psicosociales del paciente como la presencia de enfermedad psiquiátrica, actitudes del paciente hacia su medicación, un pobre conocimiento de la enfermedad y escasa percepción de la misma, y la falta de relación social se relacionan con una más baja adherencia. El disponer de domicilio fijo y apoyo social con familia estructurada o amigos es un factor que facilita la adherencia. Dentro de este apartado, podemos incluir a los pacientes ADVP activos, generalmente más reticentes que otros grupos para iniciar tratamiento antirretroviral. Sin embargo, los estudios con pacientes ADVP son contradictorios y mientras algunos no encuentran diferencias en la adherencia entre consumidores de drogas por vía parenteral y no consumidores, otros relacionan la buena adherencia con la ausencia de historia de abuso de drogas.

Características del médico y de la relación médico-paciente

Es de vital importancia que el propio médico sea consciente de la importancia de la medicación y de su toma correcta. Es imprescindible que el médico sea capaz de dedicar el tiempo suficiente para explicar las características de la enfermedad, las diferentes opciones terapéuticas existentes para así recomendar al paciente el tratamiento que más se ajuste a su ritmo de vida. Dentro de esta dinámica es importante que cada paciente sea atendido siempre por el mismo equipo asistencial y que se establezca una relación continuada en el tiempo. El disponer de personal con conocimientos específicos y especialmente motivado es imprescindible para una adecuada asistencia a estos pacientes.

Características de la enfermedad y del régimen terapéutico

Las características de la medicación antirretroviral responden a las de un tratamiento crónico que deberá mantenerse, por el momento de forma indefinida. Es sabido que mantenimiento de un tratamiento a largo plazo resulta dificultoso, más aun en el caso del paciente infectado por el VIH que aún conociendo el riesgo de su enfermedad, el hecho de permanecer asintomático durante tiempo y las dificultades que supone consumir una medicación diversas veces al día, contribuyen a la aparición de abandonos con el paso del tiempo. Un tratamiento TARGA incluye un mínimo de 10 pastillas diarias, que deben tomarse a unos horarios estrictos y en ocasiones en ayunas, lo cual puede interferir enormemente en la vida cotidiana del paciente y dificultar la adherencia. La adherencia disminuye en relación con el número de dosis por día aumentando cuando la medicación se toma una o dos veces al día. Igualmente debemos recordar los efectos secundarios como molestias gastrointestinales, neuropatías, hepatotoxicidad y uno especialmente frecuente como es la lipodistrofia. Esta supone un cambio, en ocasiones dramático, en la apariencia del enfermo, con un adelgazamiento de cara y extremidades y una acumulación llamativa de grasa en pecho, abdomen y cintura. Igualmente, con frecuencia aparecen alteraciones del metabolismo lipídico y de la glucosa. Este síndrome hace que el paciente asintomático se sienta «enfermo» al mirarse diariamente en el espejo. Esto ya ha producido algunos trastornos muy próximos a la fobia social, depresiones y ansiedad.

Estrategias para mejorar la adherencia

Como hemos comentado anteriormente, el tratamiento antirretroviral ha supuesto un gran descenso en la mortalidad y las hospitalizaciones del paciente infectado por el VIH. Sin embargo, de nada sirve disponer de tratamientos eficaces si no conseguimos que los pacientes los tomen. Para ilustrar este problema, hemos intentado averiguar las causas por las que los pacientes infectados por el VIH siguen ingresando. Según datos referentes a nuestra Unidad de Enfermedades Infecciosas (datos no publicados), que da servicio a una comunidad de 650.000 personas, sin grandes bolsas de marginación social o ausencia de domicilio, el número de ingresos de pacientes infectados por el VIH se ha estabilizado, contabilizándose 172 ingresos en el segundo semestre de 1997 frente a 179 en el primer semestre de 1998, 313 en el año 1999; y 287 en el año 2000 (datos coincidentes con otros trabajos18). Entre el 1/1/1998 y el 21/10/1998 se contabilizan 312 ingresos de 180 pacientes con infección por VIH diferentes. Sólo un 20% de estos pacientes estaba en tratamiento antirretroviral correcto. Una evaluación similar llevada a cabo en el primer semestre de 2000, aunque constata que la proporción de pacientes que ingresan y están en tratamiento antirretroviral es mayor, también observa que sólo el 15% de los pacientes con menos de 100 CD4 estaban en tratamiento antirretroviral. Esto indica un problema no estrictamente relacionado con la adherencia, pero que indica que una parte importante de los ingresos hospitalarios en la actualidad y de la mortalidad se correlaciona con pacientes con características sociales y psiquiátricas (muchas veces claramente correlacionadas) que impiden el seguimiento periódico en consulta, y, por consiguiente, el tratamiento antirretroviral, delimitando cada vez con más nitidez dos tipos de paciente con sida: El sida «normal» o normalizado, para el que van dirigidos los consejos de este capítulo, y el sida que algunos autores han denominado del «4.º mundo» o «cutre», que precisaría una aproximación específica y multisectorial (clínicos, psiquiatras, servicios sociales...).

Siguiendo con nuestro hilo argumental respecto a la adherencia del paciente con sida «normalizado», es importante la identificación temprana de una mala adherencia terapéutica, lo cual ayudará a prevenir cambios innecesarios de tratamiento. Es crucial distinguir entre mala adherencia y falta de respuesta intrínseca al tratamiento. Antes de iniciar la prescripción, el médico debe considerar unas premisas básicas: la primera pauta utilizada suele ser habitualmente la más eficaz en conseguir una supresión de la carga viral. Igualmente, el inicio del tratamiento antirretroviral no suele suponer una emergencia médica. Sólo en los casos de la profilaxis postexposición y en la transmisión vertical en el parto debe iniciarse rápidamente. Por ello, aunque es muy difícil predecir el grado de adherencia es muy importante preparar al paciente e intentar asegurarse su adherencia al tratamiento antes de iniciar el mismo. Así, aunque no existe la panacea para evitar la no adherencia, se han descrito algunas intervenciones para mejorarla (Tabla 1) y que deben aplicarse en diferentes fases:

Fase informativa

Esperar a que el paciente se encuentre preparado para iniciar el tratamiento. Se debe conocer la situación social, laboral y familiar del paciente, su estilo de vida y horarios, su situación psicológica y sus actitudes y creencias acerca del tratamiento. Discutir con él las diferentes opciones de tratamiento existentes, los «pros» y «contras» de cada uno, explicar los beneficios de la terapia y las consecuencias de la no adherencia. Es importante insistir en la importancia de tomar todos los fármacos de una combinación y las serias consecuencias que puede tener el interrumpir la administración de uno de los fármacos de la combinación.

Fase de consenso y compromiso

Sólo se recomienda iniciar tratamiento en los pacientes convencidos y en los que se ha conseguido el consenso. Consideramos imprescindible en algunos casos una adecuada valoración psiquiátrica antes de iniciar el tratamiento. La pauta de tratamiento debe ser individualizada, ayudando al paciente a incorporar su régimen de tratamiento en su estilo de vida. Uno de los factores que dificulta el consumo del tratamiento a largo plazo es la intrusividad del mismo. Entendemos por intrusividad aquellas características del régimen terapéutico que interfieren en la vida cotidiana de la persona, impidiendo el desarrollo habitual de la misma. Esto puede provocar un cansancio del paciente que favorece la mayor frecuencia de olvidos, somatizaciones que se atribuyen a los efectos secundarios, etc. La mejor manera de evitar este cansancio es convertir el consumo en un hábito cotidiano, realizado a diario y de forma sistemática. El tratamiento debe ser óptimo desde un principio, no recomendándose iniciar tratamientos subóptimos de prueba.

Teniendo en cuenta esta premisa y aun cuando no existen predictores de no adherencia, cuando se sospeche ésta, se considerarán regímenes terapéuticos que minimicen el riesgo de resistencias cruzadas y permitan opciones de tratamiento futuras. Se intentará simplificar los tratamientos en la medida de lo posible. La prescripción debe ser detallada por escrito y de manera clara, informando claramente de las expectativas al iniciar la medicación, de los efectos secundarios y de su manejo. El paciente debe aprender a distinguir los efectos secundarios leves de los potencialmente graves para minimizar las interrupciones del tratamiento. Igualmente, se procurará facilitar un número de contacto de fácil acceso y con el nombre de una persona encargada para consultar dudas o problemas, hecho que en nuestra experiencia ha resultado sumamente útil. En los pacientes que tengan dificultad para comprender o manejar la medicación es necesario el apoyo de la familia o de las personas más próximas.

Fase de mantenimiento y de apoyo

Una vez instaurado el tratamiento, es necesario programar adecuadamente las visitas. Los pacientes que inician tratamiento serán visitados en un plazo corto de tiempo, recomendándose entre 15 días y un mes para la primera visita. En ella se verificará el cumplimiento y la tolerancia de la medicación. Hay que tener en cuenta que el primer mes es el de más frecuente aparición de los efectos secundarios y que éstos pueden disminuir o desaparecer en ese plazo. De una buena adherencia precoz al tratamiento puede depender el futuro buen cumplimiento del tratamiento. En los pacientes que ya están en tratamiento, las visitas se programarán con mayor o menor frecuencia según las distintas necesidades del paciente. En ellas, se valorará la adherencia y se comunicará al paciente los avances virológicos e inmunológicos. Una intervención de asesoramiento individualizado basada en la explicación detallada al paciente de su tratamiento, reforzando la tarea informativa aportada por el médico y con visitas frecuentes ha demostrado su eficacia. Cuando deseamos evaluar la adhesión, no debería preguntarse sólo, ni directamente, si se está tomando el tratamiento. Concretar el número de dosis no tomadas en, por ejemplo, la última semana puede ser de gran utilidad al clínico para hacerse una idea del cumplimiento. Una estrategia útil es preguntar al paciente sobre el esfuerzo que le supone tomar la medicación así como su capacidad percibida para continuar tomando el tratamiento correctamente. A pesar de que la adhesión referida por el paciente no proporciona una garantía absoluta de veracidad, se ha demostrado una correlación próxima al 90% entre los niveles plasmáticos de los inhibidores de proteasa y la adhesión referida. En caso de encontrar un mal cumplimiento se investigarán sus causas y se buscarán soluciones. En este sentido, consideramos de vital importancia la colaboración de psiquiatras en el seguimiento del paciente. Su papel adquiere gran importancia en determinados casos, principalmente cuando la adherencia se ve disminuida por problemas paralelos como depresión, ansiedad y consumo y abuso de drogas.

El abordaje previo y la resolución de dichas situaciones es imprescindible para conseguir una adecuada adherencia. Igualmente, en algunos tipos de pacientes como son los consumidores de drogas, especialmente por vía parenteral, es necesario cubrir las necesidades de consumo con distintas terapéuticas de mantenimiento o deshabituación como la metadona. Esto les permitirá una vida más digna y dentro de la «legalidad», lo cual es de gran ayuda para un adecuado cumplimiento del tratamiento. Tampoco debemos olvidar que antes de iniciar cualquier tratamiento antirretroviral, el paciente debe tener cubiertas sus necesidades sociales mínimas, como por ejemplo vivienda y alimentación, etc. Dadas las características de desarraigo del entorno familiar y social de algunos pacientes es necesaria la existencia de centros de acogida, pisos tutelados y otras medidas de carácter social que tengan en cuenta las peculiaridades de estos pacientes. Incluso se ha recomendado la administración del tratamiento de forma directamente observada, de forma similar a la tuberculosis. No deja de ser paradójico que una sociedad que tiene tan fácil acceso al tratamiento antirretroviral, tenga tantos problemas para resolver estas problemáticas sociales. Un papel de gran importancia lo desempeña el farmacéutico, ya que la medicación antirretroviral es de dispensación hospitalaria. El farmacéutico deberá conocer el estadio de la enfermedad del paciente y a su vez deberá comprobar mediante una sencilla entrevista el grado de conocimiento de la enfermedad por parte del paciente así como su adherencia al tratamiento.

Para ello puede aplicar cuestionarios de adherencia, registrar las visitas que realiza el paciente comprobando si los plazos de tiempo en los que acude para recoger la medicación se ajustan a los del suministro otorgado en la anterior visita y/o haciendo devolver al paciente los envases vacíos y con medicación sobrante y contando las pastillas devueltas. Por último, y como orientación, puede observar la evolución de la carga viral. Igualmente, dispensará la medicación cada uno o dos meses, no recomendándose períodos más largos y con ella un folleto informativo con la forma de administración y dosis de cada medicación. No debemos olvidar dentro de la adherencia el papel de la industria farmacéutica, que debe continuar sus investigaciones para desarrollar nuevos tratamientos más sencillos de tomar, con menor número de pastillas y dosis, sin interacción con las comidas y a poder ser con menores efectos secundarios. A ella también le corresponde el acondicionamiento de los fármacoscon envasados más higiénicos y cómodos, por ejemplo en dosis unitarias para que el paciente pueda evitar el uso de pastilleros y los transporte más fácilmente. Igualmente, permite evitar pérdidas derivadas de una mala conservación y ofrece la posibilidad de reutilizar los envases fraccionados.

Conclusiones

En resumen, podemos concluir que dadas las especiales características de la infección por VIH la adherencia es uno de los principales objetivos a conseguir. En esta tarea se debe involucrar todo el personal sanitario que atiende al paciente y también a su familia, amigos y también a las instituciones que deben proporcionar un entorno social adecuado para el éxito de una buena adherencia. El seguimiento del paciente debe ser estrecho evaluando la adherencia como parte de la asistencia. Se debe emplear el suficiente tiempo en explicar detalladamente el tratamiento y sus consecuencias al paciente. La consulta, sobre todo el día en que se va a iniciar el tratamiento, no debe constreñirse a los 15-20 minutos habituales, sino que debe ser una consulta «a demanda » del paciente dedicándole el tiempo que nos pida. Igualmente se debe facilitar el acceso del paciente al personal sanitario para formular sus dudas, etc. Esta implicación de muchas personas del equipo de asistencia debe ir acompañada de un escrupuloso respeto de la confidencialidad. No sabemos qué ocurrirá a largo plazo con los tratamientos antirretrovirales, pero sí conocemos que el éxito actual y futuro de ellos se basa en una adecuada adherencia.

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